丹参注射液不良反应文献评价

姚立娟，刘丽丽

（盐城市药品不良反应监测中心，江苏 盐城 224000）

丹参注射液是中药材丹参经提取、纯化等工艺而制成的灭菌水溶液，主要成分包括丹参素等水溶性酚酸类化合物和丹参酮类脂溶性化合物[1]，具有活血调经，祛瘀止痛，清心除烦的功效。近年来，随着丹参注射液的广泛应用，其不良反应（ADR）相关报道日渐增多，为全面总结丹参注射液不良反应发生的特点与规律，笔者对正式发表的关于丹参注射液的不良反应的期刊进行系统性的文献分析，为临床规范使用提供参考意见。

1 资料与方法

资料来源于中国知网数据库、万方数据库，检索时限为1977年1月—2017年12月，文献均为正式发表的期刊文献。以“丹参注射液”“不良反应”“副反应”等为关键词或自由词进行综合性搜索，建立数据库。

2 结果

2.1 纳入分析的丹参注射液文献类型与发表时间分布

最终纳入的丹参注射液ADR相关文献共51篇，文献类型以病例报告（含个例报告和系列病例报告）为主，占比82.35%，根据横断面研究和随机对照试验两项报道的丹参注射液治疗人数与ADR发生病例数计算得总的ADR发生率为3.34%。见表1。

表1 纳入文献的情况

2.2 文献发表期刊分布

51篇文献中包括病例434例，涉及的期刊有43种。43种期刊中，中文核心期刊3种（6.98%），中国科技核心期刊20种（46.51%），其他期刊20种（46.51%）。其中《药物流行病学杂志》《医药导报》《基层医学论坛》各发表3篇，各占总篇数的5.88%，居首位。

2.3 病例基本情况

2.3.1 患者年龄、性别分布51篇文献中，因横断面研究、随机对照试验、病例对照试验未提供ADR患者的性别与年龄分布，故仅分析42例病例报告类文献。性别与年龄分布男116例（其中9例年龄不详），女50例（其中7例年龄不详）。性别和年龄均有报道者共150例，年龄最小者为3日龄的女性新生儿，年龄最大为78岁的老年男性。各年龄组分布情况见表2。发生ADR病例的主要为中老年患者，59岁以上患者共54例（占27.41%），提示今后需更加注重此类人群中应用的监测。

表2 年龄与性别分布

2.3.2 患者原患疾病42篇病例报告类文献中，本组ADR/ADE病例报告中，患者的原患疾病统计见表3。原患疾病以循环系统为主，占比44.62%，排名前3的原患疾病依次为冠心病（21.51%）、高血压（19.89%）、脑梗死（10.22%）。

表3 原患疾病分布

2.3.3 患者既往有不良反应史51篇文献中涉及丹参注射液ADR患者既往过敏史的文献共22篇。434例ADR患者中有73例(16.82%)未提及有无过敏史,116例（28.34%）ADR患者无过敏史,123例（28.34%）患者过敏史不详。

2.4 药品用法用量

2.4.1 给药途径与给药剂量51篇文献中有41篇报道了丹参注射液的给药途径，其中静脉滴注238例（98.75%）,静脉推注1例（0.41%），穴位注射1例（0.41%）。丹参注射液说明书中提示：肌内注射：一次2～4 mL；静脉注射：一次4 mL；静脉滴注：一次10～20 mL。51篇文献中39篇报道了丹参注射液的用药剂量，其中静脉推注患者超出推荐剂量1例，静脉滴注的患者中，剂量在推荐剂量范围之内229例，占95.02%。见表4。

表4 静脉滴注用药日剂量

2.4.2 丹参注射液溶媒与联合用药情况51篇文献中仅29篇报道丹参注射液溶媒使用剂量。其中5%葡萄糖注射液使用最多，共计99例。明确列出联合用药详细情况共17例，联用药品包括口服、静脉滴注、肌注三种给药途径。其中，1例为与黄芪注射液20 mL混合于同一输液器静滴，引发感腰背部剧痛，2例联合使用了注射用炎琥宁50 mg。

2.5 不良反应发生时间分布

42篇病例报告文献中，首次用药即发生ADR的共80例，百分比为48.19%，主要集中在用药后5～30 min，百分比为31.93%；其中时间最短的是1 min，发生在5 min以内的多为过敏性休克或严重的过敏样反应，需要及时救治；连续用药出现ADR的共9例，百分比为5.42%，其中最晚出现在连续用药第16天，患者突发寒颤、高热，体温高达39.0℃。

2.6 ADR累及器官-系统以及临床表现

42篇病例报告类文献中，丹参注射液ADR涉及全身多个系统以及器官，按数量排序由高到低依次为：皮肤及其附件、全身反应、消化系统、心血管系统、呼吸系统、神经系统、运动系统、耳鼻喉、眼部以及其它，百分比分别21.02%，18.32%，17.12%，16.82%，9.01%，6.01%，4.2%，1.20%，1.20%，0.30%，4.80%。见表5。

表5 不良反应累及器官-系统分布

3 讨论

3.1 丹参注射液ADR与患者个体因素之间的关系

3.1.1 性别与年龄从表3可以看出，统计的不良反应报告数男性比例明显高于女性，各年龄段均男性比例大于女性，可能是大多数心脑血管疾病患病存在明显的性别差异，男性患病比例高于女性[2]。在年龄分布方面,大于59岁明显居多，这可能是由于老年人各器官出现不同程度衰退老化，对丹参注射液代偿能力下降，机体耐受力降低，对药物更加敏感，并且老年人群常身患数病，需二种以上药物治疗，联合用药可能提高ADR的发生率[3]。因此，中老年患者用药前应详细询问病史，根据其生理特点，合理安全用药，并加强药品不良反应监测。

3.1.2 个体差异在使用丹参注射液前应仔细询问患者的过敏史，对曾经使用丹参注射液以及含丹参有效成分的注射制剂发生过不良反应的患者，应避免使用该药。如有必要，先进行皮试，皮试阴性后才可使用。

3.2 不良反应与丹参注射液用法用量

3.2.1 给药方式的影响静脉滴注给药，药物随血液系统迅速扩散，起效迅速，但也易使血液中的红细胞、蛋白等与注射液中的抗原、半抗原结合造成毛细血管堵塞，导致ADR的发生[3]。故临床上在选择给药途径时，严格按照说明书的使用要求，选择适宜的给药途径。除临床必须静脉给药，尽量选择相对安全的口服给药或肌肉注射。由于丹参中的有效成分丹酚酸易氧化成醌类化合物，对机体有害，故在临床使用时要临用现配。

3.2.2 用药剂量与滴速的影响据李廷谦报道统计，91.54%的中药注射剂品种存在超剂量用药的情况[4]。剂量过大、浓度过高、滴速过快均会使药物在进入静脉瞬时浓度过高。浓度越高，微粒数越高，不溶性微粒在血液内无法代谢，可能引起热原样反应等。应遵循中病即止原则，避免长期使用，特别是代谢比较慢的中老年人。

3.2.3 溶媒与联合用药影响国家《药品不良反应通报》第3期报道了右旋糖酐40与复方丹参注射液联用引发严重ADR[5]。低分子右旋糖酐一种抗原，与丹参注射液混合后易产生抗原性更强的络合物，在首次使用后数滴即可引发过敏性休克等严重的ADR反应[5]。多种注射制剂联合使用时会造成热原的累加，再加上中药注射剂成分复杂，发生ADR的概 率更高。联合用药时需重视配伍禁忌，如有必要使用前可做交叉配伍试验。参注射液配伍禁忌，滴速不宜过快；首次用药时的30分钟内，应仔细观察，如一经发现异常应立即抢救，以免耽误最佳治疗时间；加强中药临床药师深入临床，指导临床医师合理用药，减少不良反应的发生。

4 结论

丹参注射液所致ADR可累及机体多个器官系统，临床表现也复杂多样，其中以过敏反应最常见。因此，临床使用时需要注重中医辨证论治，严格按照说明书适应症，避免超范围用药；在使用前，仔细询问患者的过敏史以及既往史，必要时先进行皮试；掌握好丹