妊娠相关性暴发性1型糖尿病6例报告

韦艳鸿

(广西医科大学附属武鸣医院内分泌代谢病科，南宁市 530199，电子邮箱：452629137@qq.com)

暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)是由Imagawa等[1]于2000年首次提出的一种新型特发性糖尿病亚型，该病发病前没有糖尿病前驱症状，是由于迅速、彻底的β细胞损害导致胰岛素绝对分泌缺乏而迅速引发的一系列严重糖代谢、水电解质酸碱代谢紊乱综合征，常伴有严重糖尿病酮症酸中毒。FT1DM可发生于妊娠期间或分娩后2周内，以此定义为妊娠相关性FT1DM[2]。 深入研究妊娠相关性FT1DM病例，对于本病的及时诊断和合理治疗十分必要。本研究回顾性分析6例妊娠相关性FT1DM患者的临床资料，总结其临床特点、治疗及预后，旨在提高临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2010～2018年我科收治的6例妊娠相关性FT1DM患者的临床资料。本组FT1DM的诊断标准为:(1)发生高血糖症状后1周内发生酮症或酮症酸中毒;(2)首诊时随机血浆葡萄糖≥16.0 mmol/L、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)水平<8.5%;(3)空腹血清C-肽水平<0.3 ng/mL(<0.10 nmol/L)，或餐后2 h血清C-肽水平<0.5 ng/mL(<0.17 nmol/L)。所有患者均无糖尿病家族史，既往无高血糖症状的发生，无合并急性胰腺炎、急性心肌梗死、急性肺栓塞、严重肝肾疾病、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)等严重疾病。

1.2 研究方法 (1)总结患者的一般临床特征及产科情况。(2)收集患者入院后的实验室指标，包括血常规、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase,MB isoenzymes,CK-MB)及超敏肌钙蛋白(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)、血尿淀粉酶、血糖、血清C-肽、血气分析、血电解质及谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase,GAD)抗体、血清病毒学检查结果。各项指标的正常参考值范围：白细胞计数4～10×109/L，中性粒细胞计数2.0～7.7×109/L，CRP 0～10 mg/L，随机血糖3.1～11.1 mmol/L，HbA1c 4.0%～6.0%，空腹C-肽0.37～1.47 nmol/L，餐后2 h C-肽1.47～7.33 nmol/L，GAD抗体阴性，pH值7.35～7.45，血剩余碱-2.0～-3.0 mmol/L，尿酮体阴性，血β-羟丁酸<0.6 mmol/L，血钠137～147 mmol/L，血钾3.5～5.1 mmol/L，血清白蛋白35～55 g/L，血淀粉酶35～135 U/L，尿淀粉酶0～500 U/L，CK-MB 0～24 U/L，hs-cTnT 0～100 pg/mL。(3)总结患者的影像学检查结果。(4)总结患者的治疗经过及治疗效果、预后及生活质量。

2 结 果

2.1 临床特征及产科情况 6例患者均为经产妇，年龄21～38岁，病程0.5～3 d，均存在前驱感染、糖尿病相关症状；妊娠结局：胎儿宫内窘迫死胎4例，稽留流产1例，孕36周早产1例。见表1。

表1 6例患者的临床特征及产科情况

2.2 实验室指标结果 6例患者入院后查血常规均提示白细胞计数、中性粒细胞比例、CRP升高，见表2。6例患者空腹及餐后2 h血清C-肽水平极低、随机血糖极高，但HbA1c均在正常范围内，其中1例患者存在GAD抗体阳性，见表3。部分患者存在血钠、血清白蛋白降低；2例患者的CK-MB及hs-cTnT均轻度升高，48 h后恢复正常；2例腹痛患者血尿淀粉酶轻至中度升高，见表4。 各有1例患者检出巨细胞病毒抗体IgG、风疹病毒抗体IgM、柯萨奇病毒IgM阳性，见表5。

表2 6例患者的血常规及CRP检测结果

表3 6例患者糖代谢及酮症酸中毒相关指标检测结果

表4 6例患者其他生化指标检测结果

注：*高于正常范围。

表5 6例患者的病毒学检测结果

2.3 影像学检查结果 有2例患者出现发热伴明显胸闷、气促，产后行肺部CT平扫提示有肺部感染，肺动脉CT血管造影检查排除急性肺栓塞；2例患者心电图提示T波改变；4例腹痛者中，3例行上腹部CT扫描，未发现胰腺有渗出及水肿等炎症表现。见表6。

表6 6例患者的影像学检查结果

2.4 治疗及其效果 所有患者入院后24 h内双通道大量补液，小剂量胰岛素(6～10 U/h)降血糖，维持水电解质平衡，并监测血糖、血气分析、电解质等指标，根据病情调整治疗方案。其中4例在24 h抢救治疗时间内出现宫内死胎，1例发生稽留流产，均于入院后36 h内行引产术；1例孕36周，入院后8 h内予紧急剖宫产手术抢救，幸存1名早产儿。患者产后均由产科转入内分泌科给予规范控制血糖治疗。有肺部感染的患者给予抗生素积极抗感染治疗。经处理后6例患者在24～48 h内复查血气分析提示酸中毒纠正，48～72 h内复查尿常规酮体转阴性。腹痛、血尿淀粉酶升高者在糖尿病酮症酸中毒纠正后腹痛症状消失，血尿淀粉酶恢复正常。患者平均住院时间13 d。

2.5 预后及生活质量 6例患者经治疗后空腹及餐后血糖均基本平稳，好转出院，出院后给予“三短一长”方案行胰岛素维持治疗，即三餐前超短/短效胰岛素+睡前长效胰岛素(三餐前胰岛素用量为8～24 U、6～20 U、10～26 U，睡前胰岛素用量为8～28 U)。治疗后随访半年， 6例患者空腹及餐后2 h C-肽均处于极低水平；有4例患者出现不同程度的焦虑、紧张、情绪低落、生活态度消极，饮食不规律，未能规范使用胰岛素，血糖控制欠佳；有2例患者产后能乐观接受妊娠不良结局，控制饮食，依从性好，规范使用胰岛素，血糖控制满意。见表7。

表7 治疗后半年6例患者HbA1c及C-肽恢复情况和心理状态

3 讨 论

目前FT1DM的诊断均参照2012年日本糖尿病学会暴发性1型糖尿病研究委员会修订的诊断标准[3]。FT1DM起病前无糖尿病史，且起病急骤，病程往往短于1周，胰岛细胞在短时间内出现重度衰竭，患者除糖代谢紊乱外，还同时合并胰腺外分泌异常及其他脏器的功能损害[4]。本组6例妊娠相关性FT1DM患者起病急，病程均短，仅0.5～3 d，胰岛功能极差(C-肽水平极低)、血糖极高，但HbA1c均在正常范围内，均出现严重酸碱失衡，发病特点均符合FT1DM的诊断标准。妊娠相关性FT1DM通常在妊娠晚期发病，也有发生在分娩15 d后者[5]。本组患者中，除1例发生于孕26周外，其余均发生在孕晚期。本组患者均为经产妇，这一临床特点尚未见文献报道，推测二胎妊娠可能为妊娠相关性FT1DM的危险因素之一。本组有2例患者出现腹痛、腹胀，同时伴血尿淀粉酶轻度升高，但腹部CT平扫及腹部超声未发现有急性胰腺炎征象，经纠酸、降血糖治疗后血尿淀粉酶渐恢复正常，但该2例患者均合并脂肪肝，推测妊娠期合并脂肪肝可能是血尿淀粉酶升高的原因。此外，有2例患者出现胸闷、气促、呼吸困难，CK-MB、hs-cTnT、白细胞及CRP明显升高，肺部CT提示肺部感染，合并感染可能是心肌酶异常的原因，而积极控制感染有助于减少相关器官损害，缓解病情。

虽然FT1DM的发病机制目前尚不清楚，但除了自身免疫性和遗传性因素外，可能还受到多种因素的影响，如病毒感染(肠道病毒多见)、妊娠、药物过敏等，这些因素可以触发并加速免疫反应，促进基因易感个体发生FT1DM，从而导致胰腺大量β细胞短期内彻底性死亡[6-7]。本组6例患者均出现流感样症状， 且各有1例风疹病毒抗体IgM、柯萨奇病毒IgM阳性及巨细胞病毒抗体IgG阳性，提示病毒感染在FT1DM的发生中可能起重要作用。胰岛相关自身抗体在妊娠相关性FT1DM患者中很少出现，但在本组病例中有1例患者GAD抗体阳性，有待进一步研究探讨该抗体对妊娠相关性FT1DM的影响。

有学者评估了空腹血糖/HbA1c比值预测妊娠相关性FT1DM的效能，发现空腹血糖/HbA1c比值为3.3时约登指数最高，在酮症酸中毒患者中诊断妊娠相关性FT1DM的灵敏度为93%，特异度为100%，认为空腹血糖/HbA1c比值可以作为妊娠相关性FT1DM的最佳预测因子，该比值升高预示着更严重的胰岛素分泌功能障碍和预后不良[2]。本组妊娠相关性FT1DM患者的空腹血糖/HbA1c比值均高于5.0，符合上述的研究结果。

妊娠相关性FT1DM起病迅速，若不尽早干预，产妇预后差，胎儿存活率极低，胎儿死亡率可高达67%[8]。本组妊娠相关性FT1DM患者入院后接受一系列相关检查，经过多学科联合诊治后确诊，并及时采取积极的综合治疗措施，但仍有4例在24 h内出现宫内死胎，1例发生稽留流产，1例孕36周者早产，而6例患者经治疗后空腹及餐后血糖均基本平稳，好转出院。这提示，由于妊娠相关性FT1DM患者病情较重且进展迅速，积极大量补液、尽早使用胰岛素降血糖、维持水电解质平衡、控制感染、多学科协助是抢救此类危重症患者的关键，但胎儿预后极差。产后6例患者均需使用“三短一长”胰岛素方案维持控制血糖，而产后随访半年，复查空腹及餐后2 h C-肽仍均处于低水平，提示此类患者的胰岛素β细胞为不可逆性破坏，需长期依赖胰岛素治疗。4例患者出现不同程度的焦虑、抑郁、悲观情绪，饮食不规律，胰岛素使用不规范，血糖控制欠佳；其余2例患者积极、乐观，规律饮食及规范胰岛素维持治疗，可获得满意的血糖控制。这表明产后心理卫生健康状态或可影响血糖的控制，心理卫生科的积极干预可能有助于此类患者的身心健康及血糖控制。

经产妇、病毒感染、自身抗体与妊娠相关性FT1DM的关系值得进一步研究。 妊娠相关性FT1DM进展快，病情凶险，胎儿结局差；患者的胰岛功能极度低下，需依赖胰岛素治疗，心理干预或有助于血糖控制。鉴于妊娠相关性FT1DM发病的特殊性，就诊时临床表现可能以消化系统、心血管系统、呼吸系统等临床症状为主要表现，因此亟待临床医生，特别是急诊科、内分泌科及妇产科医生的高度重视，避免被妊娠相关性FT1DM的前驱症状掩盖病情，影响对妊娠相关性FT1DM的早期识别和诊断，以便及早干预，降低母婴不良事件发生率。