林丽珠治疗卵巢癌用药规律探讨

杨才志， 黄仲羽， 林洁涛（指导：林丽珠）

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州510405）

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，位居第3位，但其死亡率居各类妇科肿瘤首位[1]。中医古籍中没有卵巢脏器的相关记载，故而未见卵巢癌病名，但根据其症状和体征，可归属中医“癥瘕”、“积聚”等疾病的范畴。《中藏经》云：“积聚、癥瘕、杂虫者，皆五脏六腑真气失而邪气并，遂乃生焉”，提出癥瘕积聚的发病机理属本虚标实，正气亏虚，邪气入侵所致。

林丽珠教授为广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心主任，全国第三批名老中医药专家学术继承人，全国中医肿瘤重点专科学术带头人。林丽珠教授在临床上衷中参西治疗肿瘤疾病30多年，综合运用中医理论辨证论治及西医理论循证用药，在预防晚期卵巢癌术后复发转移、提升患者生活质量及延长患者生存期方面取得较好效果。林丽珠教授认为卵巢癌患者大多年纪已过七七之年，天癸已绝，肾气虚衰，冲任失调，瘀毒蕴结，变生癌瘤，治疗应采用祛瘀解毒、调理冲任、补益正气等疗法。本研究以林丽珠教授治疗且经中医证候疗效评价为有效的卵巢癌的门诊医案及其处方为主，构建处方数据库，运用关联规则Apriori算法、复杂网络技术等分析方法，分析处方中药物的使用及配伍规律，探讨林丽珠教授治疗卵巢癌的用药经验和学术思想，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 处方来源 本研究以2016年1月至2018年4月期间林丽珠教授在广州中医药大学第一附属医院门诊治疗的卵巢癌患者为研究对象。收集整理各病案中患者的基本资料和诊疗信息，包括患者姓名、年龄、性别、门诊号、就诊时间、西医诊断、中医证型、证候评分、中医处方药物、用药剂量等。

1.2 筛选标准 纳入分析的病案患者需符合以下条件：（1）经病理学检查或活组织检查或经正电子发射计算机断层显像（PET-CT）诊断明确的原发性卵巢癌患者；（2）门诊系统的中医病名证型诊断、处方药物、用药剂量等病案记载完整；（3）患者Karn of sky功能状态评分（KPS）≥70分，初诊后生存期≥3个月，采用纯中医药治疗；（4）采用中医证候疗效评定标准评价患者的疗效为有效或显效。中医证候疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[2]拟定：将卵巢癌常见临床表现腹胀腹痛、腰膝酸软、汗出口干等症状按无症状、轻度、中度、重度分为0、1、2、3分，分别对患者服用中药治疗前后进行症状量化评分。计算公式采用尼莫地平法：（s治疗前-s治疗后）/s治疗前×100%。显效：治疗后患者临床症状积分较前减少≥70%；有效：治疗后患者临床症状积分较前减少≥30%；无效：治疗后患者临床症状积分较前减少＜30%或临床症状较前加重。排除不符合以上纳入标准者或合并其他恶性肿瘤的病案患者。

1.3 中药名称的规范 参照《中华人民共和国药典》[3]统一并规范中药名称。如“云苓”统一为“茯苓”，“旱莲草”统一为“墨旱莲”。

1.4 数据录入与核对 由专人将筛选后的处方的相关数据录入Excel表，并整理成数据库。完成后由另外2名研究者负责审核数据，保证数据的准确性。

1.5 数据分析 通过R语言程序对纳入病例的年龄分布、处方证型分布、药物使用频次进行统计，运用Apriori算法对用药规律进行关联规则分析，依据支持度、置信度及提升度指标提取主要药对及基本处方。并通过Cytoscape软件对各证型用药特征进行复杂网络分析等，采用紧密中心度指标（closeness centrality）描述药物配伍网络中节点，实现药物配伍规律的探索。

2 结果

共收集到75例卵巢癌患者的病案资料，涉及中药处方668首，共涉及中药209味，合并使用的中成药13种。

2.1 患者年龄分布 表1显示，本次数据挖掘中的75例卵巢癌患者中年龄低于45岁的青壮年人约占18.6%，年龄超过46岁的中老年人约占81.4%，可见患者多为中老年妇女。

2.2 中药及合并使用中成药频次统计 表2显示，668首治疗卵巢癌处方中，共涉及中药209味，合并使用的中成药13种。频次＞100的中药有23味，见表2，其中以莪术、桃仁、龙葵、土鳖虫的使用频次较高。处方合并使用的中成药情况见表3，其中以复方红豆杉胶囊、化癥回生片、贞芪扶正颗粒、安康欣胶囊最为常用。

表1 患者年龄分布情况Table 1 Distribution ofage group of the included cases

表2 处方中频次＞100的中药分布情况Table 2 Distribution ofherbs w ith themedication frequency＞100 in the included prescriptions n/次

表3 处方中中成药合并使用情况Table 3 Distribution of Chinese patentmedicine in the included prescriptions n/次

2.3 证型出现频次、构成比及其处方药物使用频次统计75例患者共涵盖瘀毒蕴结（322次，48.2%）、痰瘀互结（184次，27.5%）、脾肾亏虚（95次，14.2%）、气滞血瘀（40次，6.0%）、肝郁脾虚（19次，2.9%）、气滞痰凝（8次，1.2%）6个中医证型，其中以瘀毒蕴结证、痰瘀互结证、脾肾亏虚证最为多见，累计占比达89.9%，体现了卵巢癌以瘀毒内结、脾肾亏虚为基本病机。

表4～6对治疗瘀毒蕴结证、痰瘀互结证、脾肾亏虚证3个常见证型的药物进行频次统计，其中瘀毒蕴结证处方中位于前12的中药分别是莪术、桃仁、土鳖虫、龙葵、红豆杉、肿节风、香附、党参、白术、茯苓、山慈菇、当归；痰瘀互结证处方中位于前12的中药分别是莪术、香附、龙葵、红豆杉、川芎、法半夏、肿节风、桃仁、当归、山慈菇、党参、土鳖虫；脾肾亏虚证处方中位于前12的中药分别是桃仁、土鳖虫、龙葵、莪术、牛膝、红豆杉、女贞子、墨旱莲、当归、龟甲、党参、酸枣仁。

表4 瘀毒蕴结证处方药物频次居前12位的中药Table 4 The leading 12 herbs for the syndrome of blood stasis and toxicity accumulation n/次

表5 痰瘀互结证处方药物频次居前12位的中药Table 5 The leading 12 herbs for the syndrome ofphlegm accumulating w ith blood stasis n/次

表6 脾肾亏虚证处方药物频次居前12位的中药Table 6 The leading 12 herbs for the syndrome of sp leen-kidney insufficiency n/次

2.4 基于关联规则分析的卵巢癌常见证型组方规律分析 采用Apriori算法分析668首卵巢癌处方中209味中药间的配伍关系，经过关联分析得出关联性最强的核心药对、药组。关联规则中支持度是指在所有患者处方中的药对或药物组合（简称药组）出现的概率；置信度是指在药对或药组中，前项中药出现的同时，后项中药也随之出现的概率；提升度则反映了关联规则中的前项中药与后项中药的相关性，提升度越远离1则表明药对或药组内中药的相关性越强。其中支持度及提升度最能体现药对或药组在总体处方中的核心作用，两者越高表示该药对或药组在处方中核心作用越强。卵巢癌总体处方中，当支持度在0.4以上，置信度达到0.8以上，提升度在1.2以上时，各药物组合的配伍关联性较强，结果见表7。

将“支持度”设为0.5，“置信度”设为1，提升度＞1，由高到低对瘀毒蕴结、痰瘀互结、脾肾亏虚3个常见证型药物组合出现频次进行排序，统计所得药物应用关联规则分析，结果见表8～10。

2.5 常见证型核心药物挖掘结果 对复杂网络的中心度进行研究有助于发现复杂网络中的重要节点，因而具有重要的应用价值。在药物配伍网络中可以发现在网络中具有重要作用的药物，即核心药物。紧密中心度（closeness centrality）是网络中相关拓扑特征参数中最重要的指标之一。药物的节点紧密中心度越高，表示该药物与其他药物的关系越紧密，在复杂网络图里与其他药物的连线也越密集。紧密中心度可描述药物配伍网络各药味所产生的直接影响力，紧密中心度较高的核心药物可组成核心处方。

表7 总体处方药物组合关联规则及频次（支持度＞0.4）Table 7 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in allof the included prescriptions（support＞0.4）

表8 瘀毒蕴结证药物组合关联规则及频次（支持度＞0.5）Table 8 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in the prescriptions for the syndrome of blood stasis and toxin accumulation（support＞0.5）

表9 痰瘀互结证药物组合关联规则及频次（支持度＞0.5）Table 9 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in the prescriptions for the syndrome of phlegm accumulating w ith blood stasis（support＞0.5）

表10 脾肾亏虚证药物组合关联规则及频次（支持度＞0.5）Table 10 Distribution ofherbalassociation rules and theirmedication frequency in the prescriptions for the syndrome of sp leen-kidney insufficiency（support＞0.5）

基于上述研究结果，本研究应用Cytoscape软件分别将未分证型下的治疗卵巢癌的紧密中心度较高的中药进行了网络构建，其紧密中心度分析见表11及图1。

3 讨论

3.1 虚瘀毒为卵巢癌的主要病理因素 《素问》云：女子“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，“任脉为病……女子带下瘕聚”[4]。“八脉隶于肝肾”，故“肝肾内损，延及冲任奇脉”[5]。本次数据挖掘中的75例卵巢癌患者中年龄超过46岁的占81.4%，多为中老年妇女，可见年老体衰所致肝肾亏虚是卵巢癌发生、发展的基础。而先天之本肾精与后天之本脾胃的虚衰对卵巢癌发病均有着重要的关系。《景岳全书·积聚》亦记载：“凡脾肾不足，及虚弱失调之人，多有积聚之病。盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行，则邪滞得以居”[6]。因脾肾两虚，气虚生化乏源，冲任二脉空虚，气血运行不畅，久则热毒、痰浊、血瘀等致病因素互结于少腹，进而胞宫失养，冲任失调，则成癥瘕。75例患者中出现常见证型3个，包括瘀毒蕴结证、痰瘀互结证和脾肾亏虚证，累计占比达89.9%。可见，正虚邪盛是卵巢癌发病的主要病因病机。

根据多年的临床观察和理论探讨，林丽珠教授认为卵巢癌属于本虚标实之证，以脾肾亏虚、冲任失调为本，痰浊、瘀血、邪毒蕴结为标，遂将其病机概括为脾肾亏虚，冲任失调，瘀毒内结。林丽珠教授认为脾胃气虚、肝肾亏虚是卵巢癌病机之根本，是卵巢癌发生的主要原因。卵巢癌发病多见于中老年妇女，可见脾肾衰竭，气血衰少，不能充养胞宫，冲任二脉出于胞宫，胞宫失养，则冲任失调经脉循行逆乱，血不循常道变生瘀血，瘀血蕴结日久变生癌毒，发为癥瘕。而瘀毒蕴结胞宫为卵巢癌发病之标，是卵巢癌不断发展恶化的主要病理因素。林丽珠教授认为瘀毒一则因气滞血瘀：现代生活节奏的加快让妇女的精神压力倍增，更易导致情绪失控，被七情所伤，从而使气机紊乱，血行异常，致瘀血生成，瘀血久积体内，加重瘀毒，从而导致癥瘕；瘀毒产生的另一原因为血虚致瘀：月事以时下，多易气血亏虚，血行缓慢，瘀滞胞宫，日久则发为癥瘕。

表11 治疗卵巢癌的紧密中心度较高的药物分析Table 11 Distribution of the herbs w ith high closeness centrality for the treatmentofovarian cancer

图1 治疗卵巢癌用药的紧密中心度分析的网络展示Figure 1 Mesh p lots ofherbs w ith high closeness centrality for the treatmentofovarian cancer

3.2 辨治善用经方 用药频次分析显示，林丽珠教授治疗卵巢癌常用药物中，前23位主要由以下4类药物组成：一是补益肝肾药，如牛膝、杜仲、女贞子、墨旱莲等；二是解毒散结药，如山慈菇、半枝莲、龙葵、肿节风、红豆杉、法半夏等；三是健脾补气药，如党参、白术、茯苓、黄芪、鸡内金、甘草等；四是祛瘀调经药，如土鳖虫、桃仁、莪术、香附、当归、川芎等。前23种高频药物涵盖了经方中的下瘀血汤、二至丸、六君子汤、四物汤、八珍汤、柴胡疏肝散、参苓白术散、膈下逐瘀汤、补中益气汤、清热调血汤等的组成药物。

针对卵巢癌“脾肾亏虚，冲任失调，瘀毒内结”的病机特点，林丽珠教授临床多采用“健脾补肾，祛瘀散结”之法，本研究挖掘得出的常用药物即为佐证。另外，对最常见的瘀毒蕴结证、痰瘀互结证和脾肾亏虚证3个证型的处方中用药频次的分析显示：针对瘀毒蕴结证患者，林丽珠教授既运用山慈菇、龙葵、肿节风等解毒散结药和土鳖虫、桃仁、莪术等活血化瘀药以祛除内结的瘀毒之邪，同时又注重使用党参、白术、茯苓等健脾益气之品与香附、当归等调理冲任之要药以扶助虚损的正气；针对痰瘀互结证患者，林丽珠教授除常用祛瘀解毒药外，亦重用党参、半夏等以健脾燥湿及当归、川芎等以补血和血，正如《医宗金鉴》载“痰积流注于血、与血相搏”，治之“当以散结顺气、化痰和血”[7]；而针对脾肾亏虚证患者，林丽珠教授在采用祛瘀解毒之法以消除癌瘤之瘀毒的基础上，更注重采用牛膝、女贞子、墨旱莲、龟甲之属以补益肝肾之阴。

3.3 立方严谨，紧守病机 林丽珠教授辨治卵巢癌瘤，临证处方十分严谨，辨证紧扣“脾肾亏虚，冲任失调，瘀毒内结”的病机，用药立足“补脾肾、调冲任、消癌毒”的治则。通过建立复杂网络模型，以及对网络中节点的紧密中心度进行统计分析发现，卵巢癌治疗药物网络中排名前20位的是莪术、桃仁、甘草、龙葵、土鳖虫、牛膝、肿节风、红豆杉、香附、山慈菇、杜仲、茯苓、酸枣仁、党参、白术、川芎、法半夏、当归、墨旱莲、女贞子，说明林丽珠教授辨治卵巢癌的核心方主要在于活血化瘀、解毒散结、调理冲任、健脾补肾等类中药。

3.4 随证加减，配伍灵活 药物关联规则分析显示，林丽珠教授治疗卵巢癌多采用药对或小方等药物组合针对不同证型。如对瘀毒蕴结证患者，林丽珠教授多予莪术+土鳖虫+桃仁/龙葵+肿节风+红豆杉等活血化瘀、清热解毒药物组合，同时配合白术+党参+茯苓等健脾补气药物组合及香附+当归等调理冲任等药对，一则消癌毒，二则长正气，共奏扶正抑瘤之功。而对痰瘀互结证患者，林丽珠教授常用肿节风+龙葵/山慈菇+肿节风+龙葵等化痰散结药物组合，痰去则结消，逐痰浊以助散瘤结、祛瘀毒。对脾肾亏虚证患者，林丽珠教授擅长用土鳖虫+牛膝+桃仁/香附+土鳖虫+桃仁等药物组合，在活血化瘀的基础上补肾调经，配伍用药均突出主证，切合病机又不失随证灵活变通。

综上，林丽珠教授认为卵巢癌的病机乃因虚致病，因病致实，整体为虚，局部为实，因此治疗强调扶正抑瘤兼顾。林丽珠教授将卵巢癌的治疗原则概括为“补脾肾、调冲任、消癌毒”九字诀。癥瘕的证治应以补脾肾、调冲任而治其本为先。在通过药物复杂网络挖掘得到的核心方中，林丽珠教授以二至丸加减补益肝肾，常用药为女贞子、墨旱莲、牛膝、杜仲、酸枣仁等；以四君子汤或补中益气汤加减健脾益气，常用药为党参、白术、茯苓、黄芪、法半夏等。徐灵胎在《医学源流论》中提出“治冲任之法，全在养血”[8]，故欲调冲任，养血亦不可少。然古人又云“气为血之帅”，调和冲任应在补血基础上加以行气，使血随气行气，调养一身经血，充养胞宫。在核心方中林丽珠教授以当归、川芎、香附等通经和血、调理冲任。

此外，林丽珠教授常言，癥瘕多为痰、瘀、毒久积而成，癌毒深入胞宫，唯攻可克。林丽珠教授治疗癥瘕癌毒用祛瘀解毒、化痰散结之法以毒攻毒。药物配伍关联规则分析结果显示，林丽珠教授对此多予莪术+土鳖虫+桃仁/山慈菇+龙葵+肿节风+红豆杉等活血化瘀、清热解毒药物组合，其中土鳖虫、桃仁与莪术同属活血化瘀药范畴，莪术重在逐瘀兼破血行气，土鳖虫、桃仁力在活血而通行经络；山慈菇、龙葵、肿节风等同属解毒散结药范畴，山慈菇、龙葵功能清热解毒兼活血消肿，肿节风可通络散结而清热凉血，化瘀药与解毒药相配，则气血调畅，瘀毒自除。这些祛瘀化癥之药虽具有一定毒性，但在患者脾肾之正气能耐受攻伐时，可利用其毒性抑制肿瘤细胞复发及扩散。

卵巢癌病情复杂、预后难料，林丽珠教授指出应注重在辨病的基础上辨证，以病为纲，从病辨证，既有全局观念和整体认识，又有灵活机动性和阶段性认识，在病证结合的基础上选方用药，主张辨病专方与辨证经方相结合，提高了中医药治疗肿瘤的疗效。