止嗽散加味颗粒治疗气虚质流感病毒感染后咳嗽的疗效观察

张潇双， 李芳， 郭永宁

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第二附属医院，广东广州 510120）

感染后咳嗽（post-infection cough，PIC）是指呼吸道感染急性期症状及体征好转后，咳嗽仍旧缠绵不愈的疾病，临床症状多以刺激性干咳或咳少许白黏痰为主要表现，而血液检查及胸部影像学多无异常[1-3]。研究表明PIC一般为病原微生物感染，其中病毒感染后咳嗽最为常见，以流感高发季节多见[2]。流感病毒感染患者，早期多表现为鼻塞、流清涕、咽痛、咳嗽、发热等，经退热处理后多容易残留咳嗽久不愈合的问题。关于PIC的发病机制尚未完全明确，普遍认为PIC的发病机制与气道炎症、气道上皮细胞损伤、气道高反应性、气道神经炎症等有关，并且主要通过炎症细胞、细胞因子和炎症介质等起作用[4]。治疗方面，目前PIC缺乏特异性疗法，以对症治疗为主，一般选择抗组胺、中枢镇咳和激素等药物[1]。PIC属于中医学“咳嗽”范畴，历代医家多从外感或内伤论治咳嗽[5]。大多数医家认为PIC的中医辨证施治主要以祛风宣肺为主，通过恢复肺的宣肃功能而达到治愈咳嗽的目的[6]。止嗽散出自《医学心悟》，由清代医家程钟龄所创，具有宣利肺气、疏风止咳的作用[7]，适用于外感咳嗽经服用解表宣肺药后仍久咳不止者。临床上，止嗽散被广泛应用于咳嗽患者的治疗。近年来，随着医学模式的发展，人们对疾病的认识越来越深刻，疾病的个体差异性越来越受到关注。江莉君[8]研究发现PIC患者的体质多属于偏颇质，主要为特禀质，其次是阳虚质和气虚质。朱燕波等[9]研究指出偏颇体质与平和质比较患者的健康状况较差。中医学认为体质是个体性差异的基础，由此衍生的辨“质”论治法在临床的运用也越来越广泛。因此，本研究拟采用止嗽散加味对气虚质PIC患者进行辨“质”施治，探讨其对咳嗽缓解时间、咳嗽症状积分、咳嗽视觉模拟量表（VAS）评分、炎症细胞和细胞因子水平的影响，并评价其临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2015年3月～2015年12月就诊于广州中医药大学第二附属医院（即广东省中医院）急诊科的气虚质流感病毒PIC患者138例为研究对象。随机分组：由研究中心利用计算机产生138例随机数字，将单数设定为试验组，双数设定为对照组，然后按照患者就诊顺序随机分为2组（不设置盲法），每组各69例。

1.2病例选择标准

1.2.1 诊断标准

1.2.1.1 西医诊断标准 参考《流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）》[10]和《咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）》[11]中PIC的诊断标准。

1.2.1.2 中医体质诊断标准 参照中华中医药学会2009年发布的《中医体质分类与判定标准》[12]进行研究对象体质类型的判定。该量表分为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、血瘀质、湿热质、痰湿质、气郁质和特禀质9种体质，共计60个条目。每个条目按1～5级计分，每一部分各条目分数相加为原始分，然后按照公式[（原始分-条目数）/（条目数×4）]×100计算转化分，转化分≥60分即判断为某种体质。

1.2.2 纳入标准 ①年龄18～65岁，性别不限；②有急性上呼吸道感染症状，经病毒学检测（胶体金试纸法）确诊为季节性流感病毒（甲/乙型）感染，急性期症状缓解后咳嗽持续时间≥2周，且已无发热症状；③体质量表转化分气虚质≥60分，并且其他体质类型条目转化分均＜60分；④自愿接受本研究治疗方案，并配合完善相关检查的患者。

1.2.3 排除标准 ①年龄＜18岁或＞65岁的患者；②咳脓痰或患有化脓性扁桃体炎的患者；③血常规显示白细胞计数（WBC）＞10.0×109/L，或中性粒细胞百分比≥75%者；④胸片或胸部CT提示有支气管炎、肺炎、胸腔积液、间质性病变的患者；⑤合并严重心肺功能不全、肝肾功能不全、心脑血管疾病、造血系统和凝血系统疾病等严重疾病患者；⑥近3个月有激素药物服用史和酒精滥用史者；⑦妊娠期或哺乳期妇女；⑧体质量表转化分不符合纳入标准者；⑨过敏体质或对本研究药物过敏者。

1.2.4 剔除标准 ①不符合纳入标准而误入者；②研究资料不齐全而影响疗效和安全性判定者；③未按研究方案要求服药者。

1.3治疗方法

1.3.1 对照组 给予美敏伪麻溶液口服治疗。用法：美敏伪麻溶液（Wyeth惠氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20030054），口服，每次10 mL，每天3次，疗程为2周。

1.3.2 试验组 在对照组的基础上给予止嗽散加味颗粒剂口服治疗。药物组成：桔梗颗粒1包（等效9 g）、荆芥颗粒1包（等效9 g）、紫菀颗粒1包（等效9 g）、百部颗粒1包（等效9 g）、白前颗粒1包（等效9 g）、陈皮颗粒2包（等效12 g）、炒白术颗粒2包（等效20 g）、生姜颗粒1包（等效9 g）、黄芪颗粒2包（等效20 g）、炙甘草颗粒1包（等效6 g）。服用方法：每日1剂，开水冲服，疗程为2周。中药颗粒均来自于广东省中医院药房，由广东省康美药业股份有限公司提供，产品批号：7021871。

1.4观察指标观察2组患者咳嗽缓解时间和治疗前后夜间及日间咳嗽症状积分、咳嗽VAS评分、炎症细胞、炎症因子水平的变化情况。（1）咳嗽缓解时间：从入组开始计算，直到咳嗽持续缓解超过24 h。（2）夜间咳嗽症状积分：①0分为无咳嗽；②1分为仅在清晨或将要入睡时咳嗽；③2分为因咳嗽导致惊醒1次或早醒；④3分为因咳嗽导致夜间频繁惊醒；⑤4分为夜间大部分时间咳嗽；⑥5分为严重咳嗽不能入睡。（3）日间咳嗽症状积分：①0分为无咳嗽；②1分为1～2次短暂咳嗽；③2分为2次以上短暂咳嗽；④3分为频繁咳嗽，但不影响日常活动；⑤4分为频繁咳嗽，影响日常活动；⑥5分为严重咳嗽，不能进行日常活动。（4）咳嗽VAS评分：按照患者自我感觉从0～10分计算，0分为无咳嗽，10分最严重咳嗽。（5）观察2组患者治疗前后WBC、嗜酸性粒细胞（EO）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的变化情况，检验指标由广东省中医院检验科按照标准检测方法检测。

1.5疗效判定标准参照《中医内科病证诊断疗效标准》[13]制定，分为治愈、显效、有效、无效。治愈：咳嗽症状消失；显效：咳嗽症状明显好转，症状积分减少70%以上；有效：咳嗽症状好转，症状积分减少30%以上；无效：咳嗽症状无明显改变。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6统计方法采用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（-x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较试验组69例患者中，男38例，女31例；年龄18～64岁，平均（34.9±9.7）岁；病程14～21 d，平均（16.26±2.41）d；平均体质积分转化分为（65.45±4.34）分。对照组69例患者中，男37例，女32例；年龄18～63岁，平均（36.8±11.6）岁；病程15～22 d，平均（17.86±2.43）d；平均体质积分转化分为（66.05±3.94）分。2组患者的性别、年龄、病程、体质积分等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者咳嗽缓解时间和治疗前后日间及夜间咳嗽症状积分比较表1结果显示：（1）试验组的咳嗽缓解时间较对照组明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）治疗前，2组患者日间及夜间咳嗽症状积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者日间及夜间咳嗽症状积分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且试验组的降低程度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者咳嗽缓解时间和日间及夜间咳嗽症状积分比较Table 1 Comparison of time for the relief of cough symptom and the scores of daytime and night-time cough symptom in the two groups before and after treatment

表1 2组患者咳嗽缓解时间和日间及夜间咳嗽症状积分比较Table 1 Comparison of time for the relief of cough symptom and the scores of daytime and night-time cough symptom in the two groups before and after treatment

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

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2.3 2组患者治疗前后咳嗽VAS评分比较表2结果显示：治疗前，2组患者咳嗽VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组患者咳嗽VAS评分均较治疗前明显下降（P＜0.05），且试验组的降低程度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组患者治疗前后咳嗽VAS评分比较Table 2 Comparison of cough VAS scores in the two groups before and after treatment，s/分）

表2 2组患者治疗前后咳嗽VAS评分比较Table 2 Comparison of cough VAS scores in the two groups before and after treatment，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组比较

组别试验组对照组N 治疗后5.68±1.09①②3.26±0.85①69 69咳嗽VAS评分治疗前8.98±0.52 9.03±0.49

2.4 2组患者治疗前后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者的WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组患者的WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平均较治疗前下降（P＜0.05），而对照组患者仅hs-CRP、TNF-α水平较治疗前下降（P＜0.05），组间比较，试验组对WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平的降低作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 2组患者临床疗效比较表4结果显示：治疗2周后，试验组和对照组的总有效率分别为89.86%和72.46%，组间比较，试验组的临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者治疗前后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比较Table 3 Comparison of the levels of WBC，EO，hs-CRP，and TNF-αin the two groups before and after treatment

表3 2组患者治疗前后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平比较Table 3 Comparison of the levels of WBC，EO，hs-CRP，and TNF-αin the two groups before and after treatment

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

组别试验组对照组N 治疗后56.46±7.56①②98.76±12.56①69 69 WBC[n/（×109·L-1）]治疗前8.62±1.02 8.54±1.11治疗后7.03±0.78①②8.33±1.09 EO[n/（×109·L-1）]治疗前0.45±0.11 0.44±0.09治疗后0.28±0.08①②0.40±0.89 hs-CRP[ρ/（g·L-1）]治疗前34.56±8.97 36.01±9.01治疗后6.56±3.45①②17.45±6.55①TNF-α[ρ/（ng·L-1）]治疗前147.43±9.63 149.12±10.32

表4 2组患者临床疗效比较Table 4 Comparison of clinicalefficacy in the two groups n（p/%）

3 讨论

体质是指人体生命过程中，在先天禀赋和后天获得的基础上形成的形态结构、生理机能和心理状态方面综合的相对稳定的固有特质[14]。正如《黄帝内经》记载：“正气存内，邪不可干”，机体发病的根本原因是人体正气不足，而邪气是疾病形成的外在条件，体质的强弱决定了疾病作用于人体后发病与否及发病的情况，也是正气盛衰偏颇与否的反映。个体体质的差异性决定了邪气作用于人体后发生发展变化的趋势。与此同时，体质的偏颇也会影响疾病的易感性，因为病势与体质偏颇相结合使病变性质发生不同的变化[9，15-17]。因此，即使是同一种疾病也会有着千差万别的表现，需要医者对其进行个体化的治疗。王琦认为，因人制宜就是个体化的诊疗，个体化的思想正逐步渗入到医学实践中，这将是医学发展的方向。而体质类型则是个体的一个重要特征，通过辨别患者体质特征，才能从根本上把握疾病的发生、发展和转归[18]。

辨“质”论治就是对某个个体结合其先后天因素（遗传、生长环境、地域、季节气候、饮食、种族等）划分体质类型，因人施治，给予相应的治法方药[17]。辨“质”论治的过程中，通过分析个体的外在表现，了解其内在的病理、生理特点，对其体质状态整体性把握，这是处方用药的基本前提。姚自强等[19]利用止嗽散合升降散汤剂对感冒后咳嗽患者进行治疗，取得较好疗效。本研究基于流感病毒感染后咳嗽（PIC）患者气虚质的体质特征，对止嗽散进行加减，并利用制剂工艺改造成为颗粒剂型，使得方药不仅更适用于该患者群体的体质特性，而且更便于患者服用。方中重用黄芪与白术，黄芪甘微温，归肺脾经，既可益气固表，又可防宣散太过，耗伤肺气；白术甘微温，归脾胃经，健脾益气。两者相配伍，不仅可使中土厚，而且肺气足，再配合止嗽散诸药宣利肺气，疏风止咳，则其功效倍增也。原方以姜汤送服，本研究将生姜同样制作成为颗粒剂，与诸药同服，使得古法得以保存。

研究结果显示，止嗽散加味颗粒剂可明显缩短气虚质PIC患者的咳嗽缓解时间，减轻患者日间及夜间咳嗽症状，降低患者咳嗽VAS评分，且其作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；同时，试验组治疗后WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平均较治疗前下降（P＜0.05），而对照组仅hs-CRP、TNF-α水平较治疗前下降（P＜0.05），组间比较，试验组对WBC、EO、hs-CRP、TNF-α水平的降低作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。WBC是气道炎症的重要炎症细胞。齐彦芝等[20]研究发现，PIC与咳嗽变异性哮喘患者均存在气道炎症的过程，但是PIC患者以WBC增高为主，提示WBC与PIC存在相关性。陈济明等[21]研究表明EO与PIC的发生有相关性，并且在有高过敏性的气道患者中表现突出。CRP是一种急性蛋白，在机体受到感染或机体内组织出现损伤时往往会出现急剧的增高，它在一定程度上反映了机体内炎症感染及感染程度[22-23]。hs-CRP的可检测水平更低，即使机体处于低度炎症状态亦可以检测，临床上应用更加广泛。王文等[24]研究亦表明TNF-α与PIC的发生具有相关性。本研究结果提示，止嗽散加味颗粒治疗气虚质PIC患者的机制可能与减轻炎症有关。在临床疗效方面，试验组的总有效率达89.86%，高于对照组的72.46%（P＜0.05），提示止嗽散加味颗粒对PIC的治疗有着较好的疗效，值得进一步深入研究。

《素问·生气通天论》曰：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝。”阴阳平衡是机体维持正常生理状态的基础，而体质的偏差则说明人体之阴阳失衡。调整体质，使机体达到“阴平阳秘”的状态是治病防病的重要途径，本研究结果也证明了这一点。