成人重型血友病A患者药代动力学参数测定及个体化预防治疗的疗效△

陈斌斌 夏爱丹 俞 康

(1.温州医科大学温州市第三临床学院，温州市人民医院血液内科 温州 325000；2.温州医科大学附属第一医院血液内科 温州 325000)

血友病A是一种X性染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病[1]。重型血友病A (severe hemophilia A，SHA)(FⅧ活性<1%)临床表现为反复多部位出血，严重者可导致关节畸形、肌肉萎缩甚至致残等情况，严重影响患者生活质量[2]。目前血友病治疗分为按需治疗和预防治疗，预防治疗能有效减少关节出血，保护关节功能，但不同患者FⅧ的PK参数差异大，相同剂量单位下预防治疗疗效差距大，故个体化预防治疗已经成为血友病治疗的趋势[3]。本研究收集2017年7月～2018年6月在我院治疗并长期随访的35例成人SHA患者，根据患者PK参数，进行个体化预防治疗，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2017年7月～2018年6月在温州市人民医院血友病登记中心登记的所有成人SHA患者，筛选出病史资料、治疗记录完整且依从性好的患者，共35例，均为男性。中位年龄29.3(19～44)岁，中位体重59.1(45～82)kg，中位凝血因子用量2364.17IU/kg/年，同时需符合FⅧ抑制物检测阴性，无其他止血缺陷疾病或重大基础疾病。随访时间1年。

1.2 研究方法

对35例患者进行PK参数检测，检测前予洗脱期72h，检测时予输注20IU/kg的FⅧ，测定FⅧ：C(数值以FⅧ浓度替代)，检测时间点为：输注前、输注后15min、输注后6h、8h、10h、12h、24h、48h。通过DAS软件检测50例成人SHA患者的PK参数。

治疗前先予统计35例患者入组前1年内ABR、AJBR、年FⅧ用量、HJHS评分及有无抑制物形成，入组时再次予HJHS评分。根据PK参数测定结果，按20IU/kg tiw的中剂量预防治疗标准，拟定个体化预防治疗方案，制定原则为：尽量维持每日FⅧ谷值浓度>1%，若因体重及使用时间方面实际FⅧ剂量稍有偏差，最低标准为一周内FⅧ谷值浓度<1%的时间小于24h。跟踪随访记录，1年后再次评估患者ABR、AJBR、年FⅧ用量、HJHS评分及有无抑制物形成等指标。

1.3 观察指标

(1)ARB、AJRB：统计一年内患者总的突破性出血次数和关节突破性出血次数；(2)年FⅧ用量：一年内所有FⅧ用量，包括预防治疗和突破性出血后按需治疗的FⅧ用量；(3)HJHS评分：每次均有同一个康复科医师进行评分，包括入组前一年，入组时和预防治疗后1年的HJHS评分；(4)HJHS评分改善值：按需治疗时改善值=(入组时-入组前1年)HJHS评分，预防治疗后改善值=(治疗后1年-入组时)HJHS评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计数资料应用单因素ANOVA检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 35例成人SHA患者的FⅧ的PK参数结果及个体化预防治疗方案(表1)

表1 根据PK参数拟定的个体化预防治疗方案

FⅧ半衰期范围例数所占比例个体化方案预期FⅧ谷浓度情况半衰期>15h1例2.9%20u/kg,biw1周内FⅧ浓度均维持1%以上半衰期13～15h3例8.6%20u/kg,3天1次1周内FⅧ浓度<1%的时间小于12h半衰期11～13h9例25.7%20u/kg,tiw1周内FⅧ浓度<1%的时间小于12h半衰期9～11h13例37.1%20u/kg,qod1周内FⅧ浓度均维持1%以上半衰期7～9h6例17.1%25u/kg,qod1周内FⅧ浓度<1%的时间小于24h半衰期<7h3例8.6%30u/kg,qod1周内FⅧ浓度<1%的时间小于12h

2.2 个体化预防治疗方案的临床疗效评价

2.2.1ARB、AJRB及年FⅧ用量方面比较，见表2。

表2 预防治疗前后ARB、AJRB及FⅧ用量之间比较

预防前预防后P值ARB(次)34.293.600.000AJRB(次)27.342.820.000FⅧ用量(IU/kg/年)2364.173838.200.000

2.2.2HJHS评分方面比较，有27例(77%)的患者有改善，8例(23%)的患者无进展，见表3。

表3 预防治疗前后HJHS评分比较

预防前预防后P值HJHS总分20.94(1～65)17.40(0～50)0.399HJHS改善值-1.77(-5～0)3.54(0～15)0.000

2.2.3FⅧ半衰期与年FⅧ用量的关系

在这35例成人SHA患者中，有4例(11.4%)患者中剂量个体化预防治疗后，其FⅧ用量低于按需治疗者，有5例(14.3%)患者FⅧ用量差距不大，FⅧ用量增加值≤500IU/kg/年，另26例(74.3%)患者FⅧ用量增加值>500IU/kg/年。其中4例因子用量减少者，半衰期分别为13.75h、13.82h、12.97h、15.04h，平均半衰期为13.89h，5例年FⅧ用量差距不大者，半衰期分别为12.18h、11.62h、11.86h，11.84h、11.75h，平均半衰期为11.85h。

3 讨论

血友病是一种遗传性出血性疾病，反复出血可导致关节畸形，甚至留下终身残疾，严重影响患者的生活质量，同时对家庭和社会也是重大负担。目前无根治性治疗方法，凝血因子替代治疗是唯一有效方法。在过去几十年里，中国大量血友病患者处于按需治疗甚至无药治疗状态，随着近几年医保政策的改善和慈善援助项目的增多，越来越多患者可进行预防治疗。

目前国际及国内预防治疗方案如下：(1)大剂量(标准剂量)方案：FⅧ 每剂25～40IU/kg，每周给药3次。该方案治疗效果肯定，疗效最佳，但年FⅧ消耗量中位数为4000IU/kg[4]。对我国多数患者难以长期维持；(2)中剂量方案：FⅧ 每剂15～30IU/kg，每周给药3次。该方案FⅧ消耗量为大剂量方案的一半，但AJRB及关节各项评分无明显差异[5]；(3)小剂量方案：FⅧ每剂制剂10IU/kg，每周2次；年FⅧ消耗量约为1000IU/kg，FⅧ用量和输注次数进一步减少[6]。但疗效及关节保护上明显不及上述两种方案。结合以上经验总结，首选中剂量预防治疗方案。

预防治疗的理论基础是假设血浆中FⅧ谷浓度维持在0.01IU/mI(1%)以上，即可防止关节出血的发生，但有研究显示，部分患者FⅧ谷浓度需要维持在0.03 IU/mL(3%)才可达到预防治疗的目的[7]。故统一以体质量为基础的预防治疗方案，不适宜所有患者。

本研究结合以上文献资料，检测35例成人SHA患者的PK参数，结果显示35例患者中半衰期最短者6.59h，最长者15.04h，提示不同患者半衰期差距巨大。其中绝大多数患者半衰期在7～13h之间。对于不同半衰期患者，本研究拟定个体化的中剂量预防治疗方案，对于预防治疗需达到怎样的目标才能保护患者关节功能，提高生活质量。Lundin等[8]研究发现，AJBR<3次的患者骨关节评分可保持0分，对于已有关节损害患者，AJBR<3次可阻止骨关节进一步损伤。本研究的结果显示中剂量个体化预防治疗后，患者AJRB为2.82次，符合AJBR<3次的治疗目标，同时患者HJHS评分有27例患者有改善，8例患者评分无变化，无患者进展，提示患者关节功能情况有好转。

针对中剂量个体化预防治疗前后FⅧ用量比较，有4例患者年FⅧ用量减少，这4例患者平均半衰期13.89h，有5例患者年FⅧ增加值≤500IU/kg/年，这5例患者平均半衰期11.85h，提示对于半衰期长者，不仅能减少关节出血、保护关节功能，还能减少FⅧ用量。

综上所述，SHA患者的PK参数波动范围大，根据不同患者的PK参数，制定个体化预防治疗方案。与按需治疗相比，中剂量个体化预防治疗的患者在ARB、AJRB方面均明显减少；在HJHS评分方面有明显改善；在FⅧ用量方面，绝大多数患者FⅧ用量增加，但对于半衰期长者，个体化预防治疗，不但能减少出血次数，还能减少年FⅧ总用量，达到生活质量和经济效益双重获益。