甲磺酸阿帕替尼靶向治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床疗效观察*

王丽丽 霍彬 柳青 王磊 霍小东 王金焕 臧立 王海涛

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球常见的泌尿生殖系统肿瘤，在美国已经成为危害男性健康的首位肿瘤［1］。中国前列腺癌的发病率低于西方国家，近年随着人们生活方式的改变，检查方法的提高，PCa 的发病率呈显著增长趋势［2］，多数患者发现时已经转移［3］，失去手术切除机会。起初多数患者对去势治疗（androgen deprivation therapy，ADT）敏感，但两年后多进展为预后极差的去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。此类患者无特殊有效的治疗办法，亟需探索新的治疗策略。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）及其受体在肿瘤血管和淋巴管形成中发挥重要作用，尤其是在上皮细胞中［4］。甲磺酸阿帕替尼（apatinib）作为新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor-2，VECFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP 结合位点，高度选择性抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成［5］。研究已经证实该药物对多种恶性肿瘤有显著疗效［6］，但在前列腺癌治疗领域中的研究甚少。本研究对25例常规治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者分析口服甲磺酸阿帕替尼4 个周期后的临床治疗效果及不良反应，进一步评估该药的近期疗效及安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析天津医科大学第二医院2016年6月至2017年12月收治的25 例常规治疗失败的去势抵抗性前列腺癌患者，中位年龄72（52～81）岁。所有患者均经手术、内分泌、化疗、放疗等常规治疗后疾病进展，均有可评估病灶，见表1。进行甲磺酸阿帕替尼口服靶向治疗前，血常规：WBC≥4.0×109/L，HGB≥90 g/L，PLT≥80×109/L；肝功能：总胆红素≤1.5倍正常值上限，谷丙转氨酶和谷草转氨酶≤2.5倍正常值上限，如有肝内转移，转氨酶≤5 倍正常值上限；肾功能：CREA＜57 mmol/L；心电图与超声心动图除外急性心肌梗死或其他的急性心源性疾病，影像学检查（CT或PET-CT）进行实体瘤测定评估。入组患者均为组织学证实的前列腺腺癌，临床诊断为Ⅳ期，常规治疗无效，无特殊有效的治疗手段，ECOG 评分为1～2 分，无重要脏器功能障碍。所有患者均签署知情同意书且经过天津医科大学第二医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 入组患者均为常规治疗（内分泌治疗、手术、多西他赛化疗、新型内分泌治疗等）失败后的去势抵抗性前列腺癌患者。口服甲磺酸阿帕替尼靶向治疗，初始剂量为250 mg/d，餐后服用1 次/d（每日尽量同一时间服用），28 d 为1 个周期，治疗期间未使用其他的抗肿瘤治疗方法。依据患者的不良反应，进行靶向药物剂量调整，若患者治疗1 周后无严重不良反应（Ⅲ/Ⅳ度）出现，且肝肾功能均无明显受损，可将剂量调整为500 mg/d，1 次/d；若患者靶向治疗后出现严重不良反应，下调剂量为125 mg/d，积极对症治疗待不良反应完全恢复后，可再将剂量回调至上一水平。

1.2.2 疗效评价 根据最新修订的实体瘤疗效评价标准（m-RECIST）：完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶完全消失并至少持续4周以上；部分缓解（partial response，PR）：所有靶病灶的长径总和减少≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）：所有靶病灶的变化介于部分缓解与疾病进展之间；疾病进展（progressive disease，PD）：所有靶病灶的长径总和增加≥20%，并且长径总和增加绝对值≥5 mm，或出现新的病灶。疗效评价治疗：客观缓解率（overall response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。疼痛的评估采用疼痛阶段变化问卷（pain stages of change questionnaire，PSOCQ）方法；生存质量评分与患者治疗前的情况进行比较；药物不良反应的评估标准采用美国国家癌症研究所常见毒性标准（NCICTC v4.0）。若NCI不良反应分级标准未列出，可以根据以下标准进行判断：Ⅰ级（轻度）：有不适，但不影响正常活动；Ⅱ级（中度）：明显不适，减少或影响患者的日常生活；Ⅲ度（重度）：不能工作或进行日常活动；Ⅳ度（极重度）：致残甚至死亡。

1.2.3 随访 所有患者接受甲磺酸阿帕替尼靶向治疗，28 d为1个周期，门诊或者住院随访1次。按照此随访频率直至肿瘤进展、治疗不可耐受或死亡。随访内容包括：血常规、凝血常规、尿常规、肝功能、肾功能、PSA水平、其他肿瘤学标记物、影像学检查（如胸部、腹部、盆腔CT/MRI，每2个月1次；骨扫描，每6个月1次）、患者疼痛评分及患者服药期间的血压、皮疹、乏力等其他药物不良反应等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。使用配对t检验或符号秩和检验，比较组内的前后差异。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效评估

截至2018年3月，全组随访率为100%，随访中位时间为96.2 d。甲磺酸阿帕替尼靶向治疗4个周期后（平均约112 d），参照m-RECIST 标准，3 例患者因未按期返院，未行影像学复查，未规律服药而不能参与疗效评估。另外，22 例参与疗效评价的患者中，无CR，PR 11 例（44%），SD 8 例（32%），PD 3 例（12%），ORR为44%，DCR为76%。图1、2为2例靶向治疗后明显好转患者的影像学资料。1 例患者因口服阿帕替尼1周后出现不稳定性心绞痛，停药；1例患者因出现乏力、恶心、呕吐等症状后，自行停药；1 例患者死亡（死于肝转移、肝功能不全、多脏器衰竭）。

甲磺酸阿帕替尼靶向治疗后患者的平均疼痛评分较前明显下降：治疗前（7.84±1.24）分，第1个月（3.23±1.32）分，第2个月（1.56±1.73）分，第3个月（1.34±1.25）分，第4个月（1.52±1.48）分。生存质量显著提升，17例（68%）患者靶向治疗后PSA下降50%以上，PSA下降持续时间可达2～6个月。

2.2 不良反应

25例患者在靶向治疗过程中最常见的不良反应为乏力及胃肠道反应，分别为22例（88%）及15例（60%），但多数为轻中度反应，积极对症治疗后明显改善，并未改变患者的用药剂量。1例患者耐受性较差，靶向治疗2周后出现乏力、恶心、呕吐等症状，遂自行停药。7例患者出现血压升高，口服ACEI/ARB类降压药物后血压恢复正常。1例患者口服药物1周后出现不稳定性心绞痛，为避免严重心血管事件的发生，遂停药。6例患者出现手足综合征。1例患者出现皮疹，外用维生素E/激素软膏后症状缓解，长期口服阿帕替尼耐受性较好。4例患者出现蛋白尿，其中2例患者经药物治疗后明显缓解，2例患者通过下调药物剂量后症状缓解。其他不良反应包括声音嘶哑、头晕/头痛、尿潜血和肌酐升高等，均为轻中度不良反应，经药物治疗后可控制或无需特殊处理，均可耐受治疗。1例患者于靶向治疗2周后，疾病进行性进展，影像学检查示：肝转移，最终死于肝功能不全、多脏器衰竭（表2）。

表1 25例mCRPC患者的一般情况

图1 患者男性，69岁，mCRPC，阿帕替尼靶向治疗前后

图2 患者男性，74岁，mCRPC，阿帕替尼靶向治疗前后

表2 甲磺酸阿帕替尼靶向治疗中患者出现的不良反应 例（%）

3 讨论

近年来随着医学的飞速发展，多西他赛、卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺和氯化镭-223等多种抗肿瘤药物显著改善了mCRPC 患者的生存和预后，但由于mCRPC 形成的分子机制尚未明确，仍缺乏有效的治疗手段，成为前列腺癌的主要死因。截至目前，CRPC患者间的分子异质性是公认的，但是未进行分子分层治疗［7-8］，亟需进一步探索研究。

血管新生为恶性肿瘤发生和进展过程中最关键的步骤，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）为最主要的调控实体瘤血管发生和新生血管形成的因素之一，可强烈而特异性地促使血管内皮细胞分裂增殖，增加血管通透性，进而促进血管新生。此外，VEGF 还可通过VEGFR 促进血管内皮细胞增生，形成新生血管［9］，其中KDR（kinase insert domain-containing receptor）是VEGF 的主要功能性受体。有研究［10-12］显示，人类前列腺癌组织中有VEGF 与KDR 的表达，且该表达与前列腺癌细胞的生长和转移密切相关。有研究［13］发现VEGF/KDR 系统与前列腺癌的转移关系密切，且VEGF 和KDR 的表达强度与肿瘤组织的Gleason 评分呈正相关。总而言之，VEGF 与前列腺恶性肿瘤的血管生成、肿瘤进展密切相关，且在前列腺癌的发生、发展中起重要作用，这就带来了抗血管生成靶向疗法。

对于不同类型的肿瘤，抗VEGF治疗已获得国际和国内广泛认可，甲磺酸阿帕替尼作为其中的典型代表，通过抑制肿瘤细胞的活性及侵袭能力，并通过RET/Src 等信号通路产生多种细胞毒性，在多种实体瘤［14-16］中显示出显著疗效。有研究［17］显示，单独应用阿帕替尼可抑制VEGF-2下游TKIS生成从而阻止新生血管生成，并且明显优于其他抗血管生成药物，有效率为49%vs.33.5%。但甲磺酸阿帕替尼片在前列腺癌中的研究甚少，通过文献检索仅能发现其他抗血管生成药物在PCa 中的研究数据。体外细胞学试验［18］发现前列腺肿瘤干细胞在联合抗VEGF/VEGFR-t 的治疗中加用P-Rex1 或Rac1 抑制剂可显著提高抗肿瘤疗效。Scott等［14］研究证实多西他赛联合贝伐珠单抗及激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）对于前列腺癌生化复发患者可取得良好的抗肿瘤效果。此外，贝伐珠单抗联合来那度胺对比多西他赛联合泼尼松治疗转移性激素抵抗前列腺癌患者的Ⅱ期临床试验［19］表明，抗血管生成治疗可使患者获得更好的临床获益，PFS 及OS 分别为18.2 个月和24.6个月。

本研究初步发现，甲磺酸阿帕替尼靶向治疗在mCRPC中的近期疗效显著，肿瘤内坏死组织增多，肿瘤负荷明显缩小，ORR可达44%，DCR可达76%。但也有部分患者疗效欠佳，其中PD 3 例（12%）。全组均为手术、内分泌治疗、放疗、化疗等常规治疗失败后的晚期难治性肿瘤患者，既往接受治疗的水平对于该药的治疗效果影响不显著，使该药适用范围更加广泛，为晚期CRPC患者提供了新的治疗选择。但由于纳入患者数量及观察时间有限，存在数据不确切的可能，因此本结果有待长期观察后进一步论证。

本研究有关甲磺酸阿帕替尼药物不良反应的研究发现，25例患者中22例（88%）出现乏力，其中12例（56%）为Ⅰ度，8例（32%）为Ⅱ度，无重度乏力患者出现。15例（60%）患者出现轻中度胃肠道反应；血压升高、手足综合征、蛋白尿的发生概率也较高，分别为7例（28%）、6例（24%）和4例（16%）。其中1例（4%）患者出现Ⅲ度手足综合征，影响正常生活，中途停用阿帕替尼并积极对症后可以继续服药。1 例（4%）患者在靶向治疗1周后出现不稳定性心绞痛，为了防止恶性心血管事件的发生，遂停药。所以，对有冠状动脉粥样硬化性心脏病或者心绞痛等心脏疾病病史的患者，应谨慎选择甲磺酸阿帕替尼、贝乏珠单抗等抗血管药物，以免影响因心肌缺血引起的代偿性侧支循环建立，从而造成致命后果。有研究［5］显示，患者均为常规治疗失败、疾病进展迅速、一般状况欠佳，针对甲磺酸阿帕替尼靶向治疗的不良反应，主要表现为剂量限制性不良反应，起始剂量及维持剂量均未按750 mg 治疗。总体而言，阿帕替尼的不良反应可控且能够耐受［20-21］，原因可能与阿帕替尼抑制全身微小血管新生，从而抑制肿瘤细胞的活性及侵袭能力有关。此外，依据本研究的经验发现mCRPC 的不良反应程度可能与疗效呈正相关。11 例PR 患者在口服阿帕替尼仅1～3 d后就出现乏力、血压升高、手足综合征等不良反应，对症治疗后可以耐受的患者，疼痛较前缓解，PSA 较前下降，影像学评估靶病灶也较前显著缩小。3例PD患者中，2例患者口服靶向药物后疼痛未见明显缓解，PSA 较前升高，但并未表现出药物相关的不良反应；1例患者因不可耐受的胃肠道反应自行停药。提示口服阿帕替尼的初始剂量为250 mg/d，可避免严重不良反应发生，且可获得理想疗效；若患者服药后出现不可耐受的不良反应或者血液学指标的恶化，可以下调剂量125 mg/d；若耐受情况可且无明显肝肾功能异常，可以上调剂量125 mg/d，最终的维持剂量一般不高于500 mg/d。

综上所述，抗血管生成靶向药物可以有效抑制肿瘤的生长，同时减少转移的发生，成为肿瘤治疗的新策略。本研究显示甲磺酸阿帕替尼靶向治疗晚期难治性CRPC患者的近期疗效显著，有望成为mCRPC患者的治疗新选择。但目前该药物仍处于临床探索阶段，对于CRPC 治疗的起始剂量、维持剂量等问题国内外研究尚未有明确推荐或指南，同时其长期疗效及不良反应仍需进一步研究论证。