食管癌根治术后区域复发的治疗进展

邱祥南 综述，朱锡旭审校

东部战区总医院放疗科，南京 210000

在中国，鳞状细胞癌是食管癌的主要病理学类型，根治性手术切除是可切除的食管鳞状细胞癌的主要治疗手段，但根治性手术切除后患者的复发率为27.1%～52.6%，其中区域复发者占47.3%～78.0%[1-7]。区域复发包括纵隔淋巴结（含锁骨上淋巴结）转移和吻合口复发。临床中有相当一部分食管癌根治术后区域复发的患者可以耐受挽救性治疗，如手术、放疗、化疗及放化疗综合治疗等。但目前有关食管癌根治术后区域复发最优的治疗策略仍有争议，本文就食管癌根治术后区域复发的治疗进展进行综述。

1 挽救性手术

食管癌淋巴结清扫术分为二野清扫术和三野清扫术，研究指出二野清扫术后和三野清扫术后患者区域复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），且对复发类型的影响较小[8-10]。三野清扫术与二野清扫术相比有更多的潜在并发症，未显著改善食管癌患者术后的生存情况[11-12]。挽救性手术是食管癌根治术后区域淋巴结复发的重要治疗手段。研究表明，对于颈部、纵隔、腹腔淋巴结复发的食管癌根治术后患者，手术切除后其3年无进展生存率和总生存率分别为51.5%和75.5%，颈部淋巴结区域复发患者的生存率高于纵隔和腹腔淋巴结复发的患者，手术切除复发淋巴结后再进展率为47%，常见于纵隔和腹腔淋巴结复发的患者，多为远处转移[13]。对于单纯颈部淋巴结复发的食管癌根治术后患者，手术切除复发淋巴结后其1、2、3和5年生存率分别为83.5%、78.6%、50.5%和50.1%，中位生存期为17个月，生存期长于接受放疗和放化疗的患者，且手术切除复发淋巴结后行辅助治疗（如放疗、化疗或放化疗）的患者无生存获益[14]。Lin等[15]分析了手术治疗左右锁骨上、左右喉返神经旁淋巴结复发的食管癌患者的疗效，其中位生存期为40个月，1、2、3、5年生存率分别为87%、58%、52%、41%，术后行辅助治疗包括化疗或放化疗无生存获益，但是研究者仍推荐R1/2切除患者术后行辅助治疗。

2 化疗

单独化疗并非食管癌术后区域复发患者的首选治疗策略，常需联合放疗或手术等。Kosuga等[16]比较了化疗与以局部治疗为主的放疗、放化疗、局部手术切除治疗胸段食管癌术后淋巴结复发患者的疗效，结果发现，化疗组患者的1年和2年生存率分别为25.9%和0%，而局部治疗组（放疗、放化疗、局部手术）患者的1年和2年生存率分别为73.4%和41.3%。对于胸段食管癌术后淋巴结复发的患者，手术、放疗和放化疗相较于单独化疗可使患者得到更多的生存获益。Nakamura等[17]研究结果表明，手术组和放化疗组食管癌术后区域复发患者的生存率高于化疗组和支持治疗组，但该研究中化疗组和支持治疗组患者为多处区域淋巴结复发或一般情况较差，因此结论可能存在偏差。该研究还指出，手术后或放化疗后超过50%的患者出现再复发或远处转移，提示后续仍需化疗等系统治疗。

3 放化疗

放化疗是治疗食管癌术后区域复发患者安全和有效的治疗手段，可有效控制局部症状和延长生存期，目前是食管癌术后区域复发患者的主要治疗手段。本文查阅相关文献，分析放化疗治疗食管癌术后区域复发患者的临床疗效，各项研究的化疗方案及药物剂量不尽相同，且放疗的照射范围、照射剂量均各有特点（表1）[18-26]。

Bao等[22]研究纳入接受同期放化疗的83例食管癌根治术后区域复发的患者，化疗方案为5-氟尿嘧啶+顺铂（5-氟尿嘧啶组）或多西他赛+顺铂（多西他赛组），结果显示，多西他赛组患者的3年生存率（59.2%）高于5-氟尿嘧啶组（43.3%），提示多西他赛+顺铂联合同步放疗治疗食管癌术后区域复发的疗效可能更佳。Ma等[24]将98例食管癌根治术后纵隔区复发的患者随机分为单纯放疗组和同步放化疗组，结果发现，同步放化疗组患者的的有效率为91.8%，高于单纯放疗组患者的73.5%；同步放化疗组患者的中位生存期为35个月，高于单纯放疗组患者的19个月；且同步放化疗组患者的1年生存率（85.7%vs69.4%）和3年生存率（46.9%vs28.6%）均高于单纯放疗组。因此同步放化疗治疗食管癌术后区域复发的疗效优于单纯放疗。

对于根治术后发现淋巴结病理阳性的食管癌患者，术后行放化疗辅助治疗可有效降低复发率[27-28]。然而，对于术后接受放化疗辅助治疗的患者，一旦出现了区域复发，行再程放化疗的生存率低于术后未曾接受过放化疗辅助治疗的患者，说明术后放化疗辅助治疗反而降低了复发后放化疗的疗效，对复发后的治疗无积极作用[29]。研究者分析原因可能是食管癌患者术后的生存时间与手术时的淋巴结病理状态无关，复发后的放化疗较术后辅助放化疗更有针对性，未行术后辅助放化疗的患者对复发后放化疗具有更好的耐受性。

放疗剂量受食管癌患者一般状态、复发病灶周围正常组织受照剂量、是否联合化疗及照射范围等影响，一般情况下予以照射剂量45～70 Gy，无统一参考标准，此方面的研究也较少。Zhang等[26]研究纳入接受同期放化疗的50例食管癌根治术后区域复发患者，予以累及野照射，总剂量为50.4～64.0Gy，单次剂量为1.8～2.0 Gy。化疗方案为5-氟尿嘧啶+顺铂或紫杉醇+顺铂，患者的1年、3年总生存率分别为56%、14%，中位无进展生存期和总生存期分别为9.8个月和13.3个月，接受紫杉醇+顺铂化疗方案的患者中位总生存期长于接受5-氟尿嘧啶+顺铂化疗方案的患者。该研究还发现，照射剂量≥60 Gy患者的中位总生存期和无进展生存期均高于照射剂量＜60 Gy的患者。因此研究者建议食管癌术后区域复发患者的照射剂量应超过60 Gy。

目前食管癌根治术后区域复发患者放射治疗的靶区勾画范围尚缺乏共识，有关这方面的临床研究报道也较少。Jingu等[30]通过对食管癌根治术后区域复发患者进行研究，发现采用累及野照射和预防野照射患者的5年总生存率分别为50.9%和21.1%，5年照射区域局部控制率分别为79.0%和42.2%。Jingu等[19-20]的另两项研究中共纳入65例食管癌区域复发患者，在随访时间内，26例接受T型野预防照射的患者在放化疗结束后有2例再次出现区域淋巴结转移，39例接受累及野照射的患者均未再出现区域淋巴结转移，该研究建议对食管癌根治术后区域复发患者进行放射治疗时可采用累及野照射。Kimoto等[31]对35例食管癌术后局部区域复发患者予以累及野照射，其中31例患者同期行化疗，中位照射剂量为60.0 Gy（50.0～67.5 Gy），单次剂量为2.25～3.00 Gy，若计划靶体积（planning target volume，PTV）靠近胃肠道，单次剂量改为2.00 Gy。治疗后患者的2年生存率为55.7%，中位生存期为29.9个月。在照射剂量基本一致的情况下，大分割照射的中位生物有效剂量（biological effective dose，BED）为78 Gy，高于常规分割照射的中位BED（72 Gy），两种照射方法治疗后患者的局部控制率、总有效率及不良反应发生情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。27例治疗失败的患者中，21例为远处转移，仅6例患者为再次区域复发，其中4例患者再次行局部放疗，放疗后2例患者继续生存，2例患者出现远处转移；另2例复发患者行化疗后因食管癌死亡。因此研究者认为预防野照射的作用有限，累及野照射对于术后区域复发的患者是可行的治疗方式。Kawamoto等[32]对孤立性区域淋巴结复发的患者予以累及野照射联合化疗，照射剂量为60 Gy/30 f，患者的2年生存率为78%，21例患者治疗后9例患者治疗失败，其中5例患者出现远处转移，4例患者为野内复发，均未出现引流区内淋巴结复发。因此，食管癌术后孤立性区域淋巴结复发可能也只需累及野照射治疗。

表1 放化疗治疗食管癌术后区域复发的临床研究

近年来，部分研究肯定了新辅助放化疗在食管癌治疗中的重要性，新辅助放化疗后食管癌根治术的疗效显著优于单纯食管癌根治术，但是目前放疗医师对这部分患者局部复发后行再程放疗持保守态度[33-34]。Shioyama等[35]回顾性分析了82例食管癌术后区域复发患者的放疗（部分患者联合化疗）效果，发现接受过术前放疗的患者较未接受过术前放疗的患者预后更差，2年总生存率分别为15%和40%。接受过术前放疗的患者复发后再次放疗的中位剂量为50.4 Gy，均为局部照射。Jingu等[36]选择33例既往行新辅助放化疗的食管癌术后患者和行根治性放化疗的食管癌患者作为再程放疗组，并选择从未接受过放化疗的食管癌患者作为既往未放疗组，比较两组患者区域寡复发（淋巴结复发数目不超过5枚）再放疗的效果。结果发现，再程放疗组患者的3年、5年生存率分别为17.9%和0%，中位生存期为16.0个月；既往未放疗组患者的3年、5年生存率分别为36.7%和26.9%，中位生存期为21.5个月，两组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。再程放疗组患者的3年局部控制率为21.0%，低于既往未放疗组患者的58.9%。研究者分析其可能与食管癌经过既往放疗后辐射抵抗更强有关，且再程放疗组肿瘤照射的BED（67.2 Gy）明显低于既往未放疗组（72.0 Gy），因而无法起到控制肿瘤的效果。

对于接受过放疗的食管癌术后局部区域复发患者，再程放疗剂量的制订因受脊髓、双肺等正常组织的限制显得颇为棘手。Jeene等[37]研究分析了放化疗治疗39例食管癌根治性治疗后区域复发患者的疗效，其中92%的患者既往接受根治性手术或新辅助放化疗联合手术治疗，8%的患者既往接受根治性放化疗。复发后的治疗方案为50.4 Gy/28 f放疗联合每周紫杉醇/卡铂方案同步化疗，照射区域包括淋巴结引流区，避免与之前照射靶区重叠超过1 cm。所有患者的中位生存期为22个月，1、3、5年生存率为72%、31%和28%。区域淋巴结复发患者的中位生存期为33个月，而吻合口复发患者的中位生存期为14个月。放化疗后约50%的患者在照射野内出现复发，提示需要改进治疗策略，如放疗照射剂量加量、化疗方案改进或靶向药物使用。Fakhrian等[38]回顾性分析了放化疗治疗54例食管癌区域复发患者的疗效及可行性，患者的初始治疗包括手术（61%）、新辅助放化疗+手术（24%）及根治性放化疗（15%）。既往无放疗史的患者采用预防野照射，既往有放疗史的患者采用累及野照射。PTV剂量为30～45 Gy，44%的患者大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV）加量 5.4～20.0 Gy，56%的患者因一般状况较差、进展快速、与既往照射范围重叠等原因未加量。36例患者同时行化疗，1、2、3年生存率分别为（55±7）%、（29±6）%和（19±5）%。单因素分析结果显示，适形放疗剂量≥45 Gy对患者生存有益。研究者建议，食管癌再放疗推荐行适形放疗，总剂量应大于45 Gy。

4 小结

综上所述，手术是食管癌根治术后区域淋巴结复发的重要治疗手段，尤其是对于颈部及锁骨上淋巴结复发的患者。单独化疗对食管癌区域复发患者的生存期影响较小，常联合放疗行同步治疗。放化疗是目前食管癌术后区域复发患者的主要治疗手段，虽然在优化化疗方案、药物剂量和放疗的照射范围、照射剂量方面已取得了一定进展，但仍需更多研究。