桂哌齐特注射液联合无创正压通气对慢性肺心病急性发作期患者临床疗效及血栓前状态的影响

胡碧群 周菁 钱玲华

(杭州市余杭区第二人民医院，浙江 杭州 311121)

慢性肺心病是由慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管扩张等反复发作引发的常见并发症，在慢性缺氧、肺循环阻力增加等因素的作用下，引起肺动脉压增高，造成右心室肥大及结构改变，最后诱发心肺衰竭。近年来，越来越多的研究〔1～3〕发现，由于机体长期慢性缺氧及CO2潴留，慢性肺心病患者存在血栓前状态(PTS)，血液处于高凝状态，是诱导肺动脉高压(PAH)的重要危险因素。桂哌齐特注射液具有较好的改善外周循环、预防血栓形成的药理作用〔4〕。无创正压机械通气(NIPPV)是目前临床治疗肺心病慢性呼吸衰竭的一线疗法〔5〕。为有效改善患者心肺功能及血液高凝状态提高疗效，本研究拟分析桂哌齐特注射液联合NIPPV治疗慢性肺心病急性发作期患者的疗效。

1 对象和方法

1.1研究对象 选择2017年6月至2018年3月杭州市余杭区第二人民医院呼吸内科慢性肺心病急性发作期的住院患者77例，其中男41例，女36例，平均年龄(69.75±13.78)岁，平均病程(10.12±5.33)年。纳入标准：①符合2014年中华中医药学会肺心病专业委员会制订的《慢性肺源性心脏病中医诊疗指南》〔6〕中慢性肺源性心脏病的诊断标准。②年龄40～82岁。③具有NIPPV指征，具体指征指标参考2009年中华医学会呼吸病学分会呼吸生理与重症监护学组制订的《无创正压通气临床应用专家共识》〔5〕。④凝血功能正常，无出血倾向者。⑤患者及家属同意使用无创通气，并签署知情同意书。排除标准:①合并有高血压性心脏病、急性左心力衰竭、冠心病、心肌病等其他病因所致心功能异常者。②凝血功能异常或有明显出血倾向者。③未签署知情同意书者。④合并肺部肿瘤、严重肝肾功能不全者。⑤需有创通气者。按随机数字表法分为治疗组与对照组，其中对照组42例，男23例，女19例，平均年龄(68.29±14.21)岁，平均病程(9.78±6.16)年；治疗组35例，男18例，女17例，平均年龄(71.50±10.26)岁，平均病程(10.66±5.27)年。两组年龄、性别构成比及病程差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法 两组入组后均给予慢性肺心病常规治疗：①根据药敏试验选择敏感抗生素抗感染、化痰平喘、利尿强心、纠正酸碱失衡及电解质紊乱、营养支持等。②给予NIPPV治疗，具体参数设置如下:选用万曼SOMNO vent ST型呼吸机面罩吸氧，根据病情需要选择CPAP模式或S/T模式，CPAP模式吸气相气道压(IPAP)6～12 cmH2O，呼气相气道压(EPAP)4～6 cmH2O，氧流量5～10 L/min，呼吸频率10～15次/min，吸气时间0.8～1.2 s；S/T模式IPAP 12～18 cm H2O，EPAP 为4～6 cmH2O，氧流量2～4 L/min，呼吸频率12～18次/min，吸气时间0.8～1.2 s。通气时间均为12～18 h/d，持续10 d。③治疗组在上述治疗基础上加用桂哌齐特注射液(商品名：克林澳，生产厂家：北京四环制药股份有限公司，80 mg/支，生产批号:20161009)320 mg加入生理盐水500 ml静脉滴注，每日1次，疗程14 d。

1.3观察指标及方法 所有入组患者于治疗前1 d及疗程结束后第2日清晨7～11时抽取上臂肘静脉血10 ml，置于室温下0.5 h后，4℃ 2 000 r/min离心10 min，取上清液置-80℃冰箱保存待测。

1.3.1肺功能测定 于治疗前1 d及疗程结束后第2日清晨7～11时清醒状态测定，测定前予口服吸入沙丁胺醇气雾剂400 μg 5、10、15 min后应用德国SPIROSTIK肺功能仪测定3次，记录第1秒用力呼气容积(FEV1)，用力肺活量(FVC)，取平均值，并计算出FEV1/FVC%及FEV1占预计值百分比(FEV1%)。

1.3.2血气分析 于治疗前1 d及疗程结束后第2日清晨7～11时抽取股动脉或桡动脉血1 ml，采用美国贝克曼 GEM3000血气分析仪测定动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压 (PaO2)及pH值。

1.3.3PTS指标 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定外周血清血管性假血友病因子(vWF)、D-二聚体(D-D)及内皮素(ET)-1的水平。vWF试剂盒由上海瓦兰生物科技有限公司提供，批号为A7066；D-D试剂盒由常州贝源鑫生物科技有限公司提供，批号为BYX1371C；ET-1试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供，批号为SX01029。均严格按试剂盒说明书进行检测。

1.4统计学处理 采用SPSS13.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

最终共72例完成研究，其中治疗组脱漏3例(1例住院期间出现凝血功能异常，2例放弃治疗)；对照组脱漏2例(1例放弃治疗，1例病情变化转入ICU治疗)。

2.1两组治疗前后肺功能指标比较 治疗前，两组肺功能指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组FVC、FEV1明显升高(P<0.05)，FEV1、FEV1/FVC%差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组FVC、FEV1、FEV1%及FEV1/FVC%均较治疗前明显升高(P<0.01，P<0.05)，且明显高于对照组(P<0.01，P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后肺功能指标比较

与治疗前比较:1)P<0.05,2)P<0.01；与治疗后对照组比较:3)P<0.05，4)P<0.01；下表同

2.2两组治疗前后血气分析指标比较 治疗前，两组pH值、PaCO2及PaO2差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组pH值及PaO2均明显上升，且治疗组明显高于对照组，PaCO2明显下降，且治疗组明显低于对照组(P<0.01，P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血气分析指标比较

2.3两组治疗前后PTS指标比较 治疗前，两组vWF、D-D及ET-1水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组均明显下降，且均明显低于对照组(P<0.01，P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后PTS指标比较

3 讨 论

PTS指在各种病理生理情况下血液成分的流变学和生物学发生变化，血液处于高凝状态，易形成血栓但在血栓形成前已存在的一种病理变化，包括血管内皮损伤、凝血因子增加凝血系统激活、血小板活化、血黏度增加等多个方面。研究证实〔1～3〕，慢性肺心病患者普遍存在PTS，主要因长期缺氧、CO2潴留、外周血循环红细胞代偿性增多、细胞膜流动性及顺应性下降而聚集，血黏度增高。此外缺氧亦可通过刺激肾脏生成促红素导致红细胞继发性增多、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统收缩全身血管增加血流阻力等多种机制促进PTS形成〔7〕。PTS是原位血栓形成的病理过程，是PAH发生发展的重要环节，因此，改善PTS对改善肺心病的预后具有重要意义。

研究证实〔1〕，vWF、D-D及ET-1均是PTS敏感而特异的分子标志物，临床上已被广泛用于PTS的诊断〔8，9〕。vWF是一种由血管内皮细胞合成、分泌的糖基化蛋白，当血管内皮细胞受损时迅速释放入血，促进血小板黏附于内皮细胞下胶原基质，进而形成PTS。D-D是纤维蛋白经ⅩⅢ交联后再经水解酶水解产生的一种终产物，是纤维蛋白降解的特异性标志物，可直接反映纤溶系统的激活，其含量增高已被公认为体内高凝状态的分子标志物。ET-1是一种由血管内皮细胞合成、分泌的含21个氨基酸的多肽，具有多种生物学活性，是目前发现收缩血管最强的多肽，血管内皮损伤时ET-1合成释放增加，血管收缩促进PTS形成。

NIPPV是临床上治疗肺心病的一线疗法，其可改善患者的通气障碍、纠正低氧血症及高CO2血症，并可一定程度上增加心肌氧供，减轻前负荷而改善心脏功能，但作用较弱〔10〕，对右心力衰衰的临床疗效仍欠理想。桂哌齐特注射液具有扩张冠状动脉、拮抗血小板聚集的药理学作用，临床中被广泛用于心脑血管疾病及血栓性疾病的防治〔4〕。本研究结果提示桂哌齐特注射液可协同NIPPV改善肺心病患者肺功能及通气状况，改善PTS，比单用NIPPV具有更好的临床效果，这可能与其能扩张肺动脉血管、降低肺动脉压、预防微血栓形成、改善肺循环及增加肺泡血流量等多种药理作用有关〔11〕。