真实世界研究中药治疗原发性高血压对心脑血管事件的影响

潘玉颖 王慧霞 崔伟锋 范军铭

(1河南省中医药研究院临床疗效评价中心，河南 郑州 450004；2河南医学高等专科学校医学系预防医学教研室)

高血压与心血管病发病和死亡的风险之间存在密切的因果关系〔1〕，预计到2025年，高血压成年病例会增加约 60%，总计可达15.6亿〔2〕，高血压已成为全球公共健康的重要挑战，高血压的防治工作应置于首位。中医药通过辨证论治、个体化治疗在改善高血压症状和防治靶器官损害方面获得较好效果。降压宝系列制剂为河南省中医药研究院院内制剂，以往研究表明降压宝系列方药治疗原发性高血压效果显著〔3～5〕。本研究将真实世界的临床病案数据进行统计分析，为中医药可降低心血管风险提供循证医学依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择在河南省高血压中西医结合诊疗中心就诊的高血压患者，符合①初诊时属于原发性高血压1、2、3级者，病程在5年以上；②2000～2010 年初诊至少服用过1次降压宝系列中药；③年龄40～75岁。排除初诊时已发生过严重心脑血管事件者(脑出血、脑梗死、心肌梗死、不稳定型心绞痛)、初诊时伴恶性肿瘤、严重肝肾疾病者和无法配合或不愿意接受调查者。

1.2研究方法 采用回顾性队列研究设计，系统抽样结合分层抽样的方法随机抽取病例，每年 500 份，10 年共5 000份。该研究以查阅病案结合电话调查和现场调查采集相关信息，采用调查员一对一问卷方式，调查内容:个人情况、疾病情况、用药情况、血压控制情况、服降压宝系列药物的程度和时间、服用其他药物情况及心脑血管事件发生情况和时间等。

1.3分组原则及依据 利用部分患者脱离中医治疗自然形成的队列差，根据服用中药暴露程度高低的不同比例划分暴露，选择上下10%，20%，30%，40%，50%将患者分为强暴露组和弱暴露组，分析确定最敏感比例作为暴露的划分方法。

1.4统计学分析 采用 EpiData3.1 软件进行数据双录入，采用 SAS9.1 软件进行统计学分析。定性资料描述采用率或者构成比，对暴露的效应经行统计分析，运用 Logistic 回归对处理效应进行统计推断计算检验效能;以是否发生心脑血管事件(否=0，是=1)为因变量，同时以基线调查距离发病所经历的时间为因变量，以强弱暴露为自变量，应用 Cox 比例风险模型和倾向评分法进行分析。以上均为双侧检验，检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.1高血压人群心脑血管事件发生情况 根据本研究设计回顾5 000例病例，实际获得电话调查4 785例，依据诊断标准和纳入标准要求，剔除初诊有主要终点8例，最终统计数据4 777例。各年度的主要终点事件(心脑血管死亡、心肌梗死、脑梗死、脑出血)发病情况见表1。

表1 各年份主要心脑血管事件发生情况〔n(%)〕

2.2累计服药年度情况 累计服用降压宝系列方药情况按1～7年分布，可以看出累计服药各年份人群分布不均，服药1年的人数最多，其次是服药2年和服药7年，服药人数未按照年度时间依次递减，见表2。

表2 累计服用降压宝系列中药年度情况〔n(%)〕

2.3根据服药累积时间不同节点划分暴露分析 分别设最低暴露组和最高暴露组比例分别10%，20%，30%，40%，50%，以电话调查病例为例，对主要心血管事件(心脑血管死亡、心肌梗死、脑梗死、脑出血)用Logistic直接进行统计推断计算检验效能。结果显示：根据服用中药暴露程度的上20%和下20%划分暴露时估计处理效应的敏感度最高。提示：根据服用中药暴露程度的上20%和下20%划分暴露为最优比例。见表3。

表3 服药暴露高低不同比例划分暴露敏感度比较〔n(%)〕

2.4疗效评价分析 临床研究可根据病例资料随访时间和暴露与处理效应关系的实际情况选择多个节点分析和比例划分暴露，最终分析确定暴露划分方法。本研究以服用中药暴露程度高低的上20%和下20%划分暴露为最优比例，对服药时间与主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、脑梗死、脑出血)影响情况进行分析，考虑观察时间分别采用未调整Cox、倾向评分各种方法分析。结果显示：弱暴露组易发生主要结局事件危害比(HR)=1.42，需治疗人数(NNT)=14.91，有显著的统计学差异(P=0.00<0.05)。倾向评分各种方法与Cox直接分析结果一致，主要终点各事件HR>1，见表4，提示服用中药可以降低高血压患者发生主要终点事件的风险,每治疗18例可使1例获益。

表4 中药对高血压患者主要终点事件影响〔n(%)〕

3 讨 论

所谓真实世界研究(RWS/RWR)〔6,7〕是指必须围绕相关科学问题，基于来自真实医疗环境，反映实际诊疗过程和真实条件下的患者状况的数据进行整合研究。中医辨证论治所强调的个体差异性和不可重复性限制了中医药干预在随机对照试验(RCT)中的数据获得，一些RCT得出的结论尚缺乏实际应用价值〔8〕。而RWS 则以患者为中心，以患者的实际情况和意愿为基础，非随机地选择治疗措施，开展长期评价，评价指标上重视具有重要临床意义的终点指标及与患者生活状态密切相关的指标如发病率、死亡率、伤残程度、生活质量，正与中医的“辨证论治”、“整体观念”相契合。RWS 是现代中医药临床研究的热点和前沿，能够体现中医诊疗特色，又能保证中医药科研的科学性，但目前国内类似研究较少。

本研究在真实世界条件下，回顾性研究河南省高血压中西医结合诊疗中心10年间服用降压宝系列方药人群心脑血管事件发生情况，采用CPOE模式〔9〕按照患者接受中医治疗的暴露程度不同进行队列划分，对临床病案数据进行评价，取得了中医药有降低心血管风险的作用循证依据，采用 Cox 回归方法分析和倾向评分多种方法解决了非随机研究的混杂因素处理的关键技术，增加了真实世界研究中中医药防治高血压保护靶器官的临床研究证据论证强度。中药治疗高血压不仅可以降低血压、缓解症状，还具有调节血脂，保护心、脑、肾等重要器官的作用。但是高血压患者一般首选西药治疗，以中药为辅助，很难在随机对照条件下评价中药对高血压患者的疗效。中药降压宝系河南省中医药研究院院内制剂，在临床运用 20 余年效果确切〔10,11〕，采用的队列研究在循证医学证据等级评价体系中研究结果仅次于RCT〔12〕也是RWS中常用的方法。

综上，降压宝系列方药治疗原发性高血压预防心脑血管风险方面有明显的优势，采用中医辨证论治高血压对其预后作用是积极肯定的。