美罗培南治疗肝硬化并发上消化道出血患者对感染预防和再出血的影响*

陈 山，庄华帅，邢诒喜，吴直佳

肝硬化（liver cirrhosis，LC）是消化系统常见疾病[1]，而上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGB）是LC最常见的并发症之一[2]，增加了感染的风险，严重影响患者的生命健康。预防性使用抗菌药物处理LC并发UGB患者可降低院内感染发生率和再出血率，目前临床上常用的抗菌药物为左氧氟沙星和头孢菌素类，然而随着革兰氏阳性菌和多重耐药性细菌的增加使预防性抗生素的选择出现了困难[3]。美罗培南（meropenem，MEM）为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，具有疗效好和耐药性低等优点[4]，同时对人的肾脱氢肽酶稳定，单独应用即可保持其抗菌活性，且肾毒性低[5]。本研究通过预防性应用MEM治疗LC并发UGB患者，探讨了其对感染的预防和控制作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年10月～2018年9月我院收治的LC并发UGB患者92例，男性56例，女性36例；年龄45～63岁，平均年龄为（52.13±8.16）岁。病程为4～11年，平均为（7.26±1.97）年。符合第八版《内科学》中关于LC并发UGB诊断标准，经内镜检查证实有上消化道活动性出血，并有呕血或黑便者，其中乙型肝炎肝硬化50例，丙型肝炎肝硬化9例，酒精性肝病17例，原发性胆汁性肝硬化7例，不明原因9例。因食管胃底静脉曲张破裂出血54例，门脉性胃病出血38例。纳入患者肝功能Child-Pugh B/C级[6]，住院时间长于10天。排除标准：①入院时经实验室和影像学检查提示已存在感染者[7]；②合并血液系统疾病者；③入院前2周内使用过抗生素者；④对本研究所使用的药物过敏者；⑤患有精神疾病者。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 将患者分成两组，均给予心电监护、低流量吸氧，同时予以输液、输血、止血、护肝治疗。对伴失血性休克者，给予扩容、输血、纠酸治疗，并进行辅助对症支持治疗。观察组患者在入院后立即给予 MEM（海口市制药厂有限公司，国药准字：H20093397）0.5 g加入生理盐水100 ml中静脉滴注，q8h。抗生素应用至出血停止后2 d；在对照组，在入院后当确认出现感染时再给予头孢曲松（哈药集团制药总厂，国药准字：H23021721）治疗。两组患者均治疗10 d。

1.3 病原菌分离培养 以无菌技术行腹膜腔穿刺抽取腹水和静脉穿刺抽取静脉血。接种培养，分离细菌。

1.4 检测方法 使用美国nexcelom公司生产的LH750全自动血细胞分析仪检测白细胞（white blood cells，WBC）和血小板（blood platelets，PLT，上海经科化学科技有限公司）计数；采用ELISA法测定血清降钙素原（procalcitonin，PCT，上海信裕生物科技有限公司）。

1.5 统计学方法 应用SPSS 18.0软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验。率的比较采用x2检验，菌群构成比的比较采用Fisher精确概率计算。P＜0.05为差异具有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 两组血常规和PCT变化的比较 在治疗10 d，观察组死亡1例，对照组死亡2例；观察组生存者外周血WBC计数和血清PCT水平显著低于，而外周血PLT计数显著高于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组血常规指标和PCT水平比较（±s）

表1 两组血常规指标和PCT水平比较（±s）

与对照组比，①P＜0.05

例数 Hb（g/L） WBC（×109/L） PLT（×109/L） PCT（ng/mL）观察组 入院时 46 80.3±11.3 11.7±1.8 67.3±13.5 0.58±0.06治疗10 d 45 85.8±12.1 5.6±1.9① 106.2±15.7① 0.25±0.03①观察组 入院时 46 81.9±11.9 12.1±1.6 65.7±17.3 0.56±0.05治疗 10 d 44 85.6±11.8 9.8±1.2 93.6±20.1 0.42±0.06

2.2 两组再出血和感染发生率比较 在观察期内，观察组死亡1例，对照组死亡2例；在生存者中，观察组发生再出血4例（8.9%），对照组发生再出血11例（25.0%，x2=4.12，P=0.04）；观察组感染发生率显著低于对照组（x2=11.62，P=0.001，表2）。

表2 两组感染发生率[n（%）]比较

2.3 两组菌群分离情况比较 观察组共检出8株菌株，对照组检出24株。两组感染患者均以大肠埃希菌感染为主，其次为肺炎克雷伯菌。观察组细菌分离检出率显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

表3 两组菌群分离情况（%）比较

3 讨论

UGB和感染为LC的常见并发症，而且两者相互影响。近年来的研究[10]结果显示，预防性应用抗菌药物能够推迟长期住院治疗的LC患者院内感染发生时间，并显著改善患者的生活质量，在LC患者的临床治疗中具有较好的应用价值。虽然临床上对于LC并发UGB患者预防性使用抗菌药物基本达成共识，但对于抗菌药物的选择却存在较大的个体差异[11]。近年来，随着致病菌谱的变化及抗菌药物的不合理使用，耐药菌株逐渐增多，部分LC并发UGB患者在预防性使用头孢类药物后仍继发感染[12]。MEM是人工合成的广谱碳青霉烯类抗菌药物，主要通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用。MEM除金属β-内酰胺酶以外，对大多数β-内酰胺酶的水解作用具有较强的稳定性，是院内重症感染、以革兰阴性杆菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染和产酶菌感染的首选药物[13]。

由于LC患者处于门静脉高压状态，有大量的侧枝循环和腹水形成，而脾功能亢进症也会导致WBC数量的减少，机体细胞免疫功能下降。同时，低蛋白血症、低补体血症又会导致体液免疫力降低，这些因素都成为了细菌生长的条件[14]。在治疗过程中应用的垂体后叶素又会导致胃肠道血液流量减少，使胃肠黏膜的屏障作用减弱，肠屏障的破坏诱导细菌及其产物从肠腔通过，从而引起有效的炎症反应，诱导各种感染，并影响门静脉和全身循环，引起肝脏和肝外部位的炎症性改变，促进LC的进展和LC并发症的发展[15]。国外有研究[16]报道显示，对LC并发UGB患者预防性使用抗菌药物在降低医院感染率的同时，可降低再出血率。本研究中对LC并发UGB患者预防性使用MEM后，患者再出血率和感染发生率分别为8.9%和11.1%，均低于未预防性使用抗菌药物组的25.0%和43.2%，提示MEM不仅在感染的预防方面效果优于对照组，而且对再出血的预防也有着更好的效果。

众所周知，LC患者的临床重要特征是全身性循环功能障碍，其特征在于动脉内脏血管舒张，其与肝损伤程度和门静脉高压并行发展[17]。细菌感染是循环功能障碍的主要原因，通过释放内毒素作用在肝脏的血管内皮，诱导局部释放血管活性物质，尤其是一氧化氮，使全身和内脏血管扩张，并通过触发肝组织炎症应答提高门静脉压[18]。本研究结果提示，经过治疗后，两组患者WBC计数降低，PLT计数在逐渐升高。临床上常用血常规的Hb反映患者的出血严重程度，Hb水平越低，提示患者出血越严重。最近有研究[19]发现，PLT不仅参与血栓形成，还在免疫炎症反应中发挥重要的调节作用，同时血小板的减少可能与免疫介导的肝脏损伤和系统微血栓形成、凝血功能紊乱有关。因此，PLT不仅可作为预测肝病加重的敏感指标，还能判断患者的出血情况。两组患者的WBC和PCT计数均降低，观察组白细胞计数（WBC）和 PCT计数分别为（5.6±1.9）×109/L和（0.25±0.03）ng/mL，明显低于对照组的（9.8±1.2）×109/L和（0.42±0.06）ng/mL，差异均具有统计学意义。WBC是临床上最常用来监测感染和评估疗效的指标，该指标作为入院病人常规检查项目，具有更普遍易行、简单价廉的优点，虽诊断特异性低，但结合其他炎性及感染指标对患者病情的诊断有着很大的帮助。PCT为预测炎性疾病的敏感性指标。有研究[20]表明，若并发严重感染，在肝组织内可观察到大量PCT分泌细胞，且血浆PCT水平显著增高。因此，肝病患者PCT水平与其是否存在细菌感染有一定的内在联系。结合本研究结果，提示预防性应用抗生素可有效降低LC并发UGB患者院内感染和再出血发生率。

LC并发上消化道出血患者发生细菌感染的风险很高，因为肝网状内皮系统中的吞噬细胞活动减少，补体产生减少，细菌通过门腔分流进入体循环[21]。在失血性休克状态下，机体更是失去了抵抗的能力，在抗休克过程中补充的液体可能稀释了抗菌物质浓度，降低血清白蛋白水平，进一步增加感染的风险。最常见的是自发性细菌性腹膜炎（SBP）、尿路感染、呼吸道感染、软组织感染和菌血症。本研究中主要的感染为自发性细菌性腹膜炎、泌尿系统感染、呼吸系统感染和化脓性腮腺炎，其中观察组患者无泌尿系统和化脓性腮腺炎发生，提示通过使用MEM可能起到更好地预防再感染的效果。对于LC并发UGB患者院内感染的病原菌特点，有学者研究证明，病原菌分布主要为大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌等。本研究结果提示，观察组共检出8株菌株，对照组检出24株，主要出现在呼吸道、血液、腹水、尿液中，两组感染患者均以大肠埃希菌感染为主，其次为肺炎克雷伯菌，与上述研究结果相似，因此在用药时可根据药敏试验结果选择抗生素，对于LC并发UGB者，建议给予碳青霉烯类的MEM预防感染治疗。对于首次出血患者或者不经常住院的肝硬化患者，经验性给予抗感染治疗还是及时、有效的。对于反复住院和肝功能较差的肝硬化患者，可能存在多重耐药菌感染的问题，临床应谨慎选择抗菌药物。

综上所述，预防性使用抗生素在LC并发UGB患者中具有一定的可行性和实用价值，能明显降低患者院内感染发生率和再出血率，临床应结合药敏试验结果进行后续治疗。