内镜下序贯套扎和硬化剂治疗肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血患者疗效及对血流动力学的影响对比研究*

丹珠永吉，刘芝兰，禄艳艳，蒋汉梅

由于肝组织结构改变和门静脉压力升高，常导致肝硬化患者出现多种并发症[1，2]，其中食管胃底静脉曲张破裂出血（esophageal gastric varices bleeding，EGVB）最为常见，且具有发病急、病情凶险等特点，短时间内可导致失血性休克，病死率极高[3-5]。内镜下套扎序贯硬化剂（endoscopic sequential variceal 1igation plus sclerotherapy，EVLS）栓塞治疗肝硬化并发EGVB患者可有效控制静脉曲张破裂出血[6]。奥美拉唑能有效抑制胃酸分泌，调节胃内酸性环境，从而达到止血的目的[7，8]。本研究采用EVLS联合奥美拉唑和生长抑素治疗了肝硬化并发EGVB患者，观察了临床疗效及对血清胃泌素（gastrin，GAS）、胰高血糖素（glucagon，GLC）和血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年2月～2017年10月我院诊治的乙型肝炎肝硬化并发EGVB患者80例，男性58例，女性22例；年龄23～65岁，平均年龄为（45.2±14.6）岁。均经超声、CT和胃镜检查诊断。排除严重肝、肾功能损伤及对治疗药物过敏者。采用随机数字表法将患者分为研究组40例和对照组40例，两组年龄、性别、病情等一般资料比较，差异无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。所有患者签署知情同意书，本研究获得我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 所有患者在入院后，均给予禁食、扩容、止血、输血，纠正血压、控制血糖、维持水电解质和酸碱失衡和营养支持等一般治疗。在对照组，给予放置三腔二囊管、奥美拉唑（辰欣药业股份有限公司，国药准字：H20083922）40 mg加入0.9% 生理盐水100 ml，静脉滴注，2次/d，生长抑素类似物（奥曲肽，瑞士诺华制药有限公司，国药准字：H20090948），首剂 0.1 mg静脉滴注，继以0.025～0.05 mg/h持续静脉滴注；在研究组，常规给予上述内科药物止血，待病情平稳后行内镜下治疗，即使用富士EG-99WR电子胃镜行常规检查，观察食管胃底静脉曲张程度、出血部位和出血量，随后取出内镜。使用6连发曲张静脉皮圈套扎器（美国Wiliso-Cook公司），自距食管齿状线以上1～2 cm处自上而下依次采用密集结扎法对曲张静脉套扎，每条曲张静脉套扎3～4环，相邻套扎点间距约为2～3 cm，观察无出血后，再进行下一点的套扎，保证各套扎点不在同一水平面上，避免多个被套扎的息肉样曲张静脉阻塞食管腔，引起吞咽困难。对曲张静脉直径过大（＞1 cm）或血管张力过高处不结扎。每例患者套扎6～11环。1 w后，复查，再进行硬化剂治疗，即使用德国ENDO-FLEX硬化剂注射针，将聚桂醇（陕西天宇制药有限公司）注射于静脉内和静脉旁黏膜内，每次注射4～6点，每点注射4～10 ml，总量不超过 40 ml。以后每 1～2 w行 1 次套扎和1次硬化剂治疗，直至静脉曲张消失或基本消失。

1.3 疗效评定标准[9]将疗效分为：显效：治疗24 h内出血停止，生命体征平稳，内镜下检查无食管静脉曲张，胃底曲张静脉由团状变为条索状并缩小50%以上；有效：治疗48 h内出血停止，呼吸、脉搏、血压等生命体征轻微波动，食管静脉曲张程度减轻，胃底曲张静脉团缩小，但未缩小至50%；无效：治疗48 h后出血未停止，病情无明显改善或加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 血清GAS和GLC检测 采用ELISA法检测，使用南京德铁实验设备有限公司生产的HBS-1096A酶标仪及上海研域生物科技有限公司和上海酶联生物科技有限公司提供的试剂盒。

1.5 门静脉指标检测 使用KAI-X10四维彩色多普勒超声诊断仪（武汉凯进医疗技术有限公司），探头频率为3.5～5.0 MHz，取样容积为2～6 mm。采用腹部血流模式测定门静脉压（portal venous pressure，PVP）、门静脉 内 径 （portal vein diameter，PVD）、门静脉血流速度（portal vein velocity，PVV）和门静脉血流量（portal vein blood flow，PVF）等血流动力学指标。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0软件行统计学分析，计数资料采用x2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 在治疗2 w内，研究组死亡 3例（7.5%），对照组死亡 10例（25.0%）；研究组止血总有效率显著高于对照组（x2=4.501，P=0.034，表1）。

表1 两组疗效（%）比较

2.2 两组血流动力学指标比较 在治疗后，研究组患者CVP、PVP、PVD和PVF等血流动力学指标均显著低于对照组（P＜0.05，表2）。

2.3 两组血清GAS和GLC水平比较 治疗后，研究组患者血清GAS和GLC水平均显著低于对照组（P＜0.05，表3）。

2.4 两组治疗后再出血率比较 随访12个月，研究组有2例（5.4%），而对照组有8例（26.7%，x2=4.114，P=0.043）发生再出血，其中1例（2.7%）因肝功能衰竭而死亡。

表2 两组血流动力学指标（±s）比较

表2 两组血流动力学指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 PVP（mmHg） PVD（mm） PVV（cms） PVF（ml min）对照组 治疗前 40 29.6±2.3 14.2±0.7 21.4±4.8 872.4±193.6治疗后 37 25.3±2.0 13.8±0.5 20.6±4.2 742.6±162.8对照组 治疗前 40 29.4±2.3 14.4±0.6 21.4±4.8 871.9±193.4治疗后 30 22.5±1.6① 11.7±0.4① 19.2±3.7 546.2±131.6①

表3 两组血清GAS和GLC水平（±s）比较

表3 两组血清GAS和GLC水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 GAS（ng/L） GLC（ngL）对照组 治疗前 40 132.6±18.4 75.4±10.2治疗后 37 95.8±14.7 59.6±8.9对照组 治疗前 40 133.4±18.6 75.2±10.3治疗后 30 72.5±10.4① 52.4±7.8①

3 讨论

肝硬化为临床常见的一种肝脏疾病，由一种或多种病因长期或反复作用，导致弥漫性肝损害，经肝纤维化过程进展至肝硬化，晚期常表现为食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、脾功能亢进症、腹水和癌变等严重并发症[10]。EGVB作为肝硬化常见的并发症之一，具有极高的病死率，而降低患者病死率的关键措施是要及时、有效地降低门静脉压力，避免由于薄且缺乏弹性的食管和胃左静脉的静脉壁受到压力及血流的影响而导致食管胃底静脉曲张甚至破裂出血[11]。过去，临床多采用三腔二囊管压迫、经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）、药物治疗和外科手术治疗肝硬化并发EGVB患者[12]。但由于三腔二囊管压迫放气后再出血率极高，且压迫时间过长会导致局部组织坏死、穿孔等并发症，故仅可作为救治出血的紧急措施。TIPS术治疗肝硬化并发EGVB患者，虽然止血效果明显，但术中因肝脏穿刺而存在术中出血等问题，而肝硬化患者普遍存在凝血功能差，更增加了手术风险。生长抑素及其类似物是治疗EGVB的首选药物，但其不能长期用于预防患者再出血，治疗效果也待提高[13-15]。奥美拉唑属于质子泵抑制剂，可在酸性条件下聚集，与胃黏膜壁细胞的质子泵产生特异性作用，从而有效抑制胃酸分泌，且对胃黏膜有一定的保护作用，能减轻患者再出血情况的发生[16]。但由于其抑制胃酸分泌的能力有限，故本研究在对照组给予安置三腔二囊管，给予静脉应用奥美拉唑和奥曲肽等联合治疗肝硬化并发EGVB患者。

本研究结果提示，采取内镜下EVLS治疗肝硬化并发EGVB患者的临床疗效优于常规内科药物治疗，能够有效地降低门静脉压等血流动力学指标，可能由于内镜下EVLS避免了大剂量硬化剂注射造成食管狭窄及重复套扎造成的食管静脉曲张复发等情况。多项研究[17，18]结果也显示经内镜下EVLS治疗肝硬化并发EGVB患者安全、有效。EGVB患者常表现为血清GLC和GAS等血清胃肠激素显著高于正常人[19]，本研究发现两组患者血清GLC和GAS水平均较治疗前显著降低，但治疗后，研究组患者血清GLC和GAS水平更显著低于对照组，说明EVLS治疗较仅应用药物治疗能够更有效地调节血清GLC和GAS等血清胃肠激素水平，提高了治疗效果。术后随访12个月，经内镜下套扎联合硬化剂注射治疗的肝硬化并发EGVB患者再出血率为5.0%，与汪佩文等[20]研究显示的在随访6个月时，食管胃底静脉曲张患者再出血率为5.9%相似。经内科药物治疗的肝硬化并发EGVB患者再出血率为20.0%，显著高于经EVLS治疗者，说明EVLS能够有效降低食管胃底静脉曲张破裂再出血的风险，是治疗肝硬化并发EGVB患者的有效方案。本研究两组不良反应发生率均较低，均未出现严重的不良反应，可能由于三腔二囊管及奥曲肽的应用能够减少PVF，降低PVP，奥咪拉唑可增加胃黏膜血流量，改善胃黏膜微循环。采取EVLS术较药物治疗肝硬化并发EGVB患者具有更显著的优势，能够有效降低曲张静脉复发率，且不会增加太多的不良反应，临床上可进一步研究证实其疗效。

本研究为单中心研究，样本量较小、随访时间较短，需要扩大样本量，进行长时间的随访和观察。虽然本研究发现采取EVLS治疗肝硬化并发EGVB患者有较好的疗效，但临床仍需将药物与内镜下操作联合应用，在内科治疗使出血患者病情稳定后，才能进行内镜下治疗，且治疗的时机、病情条件、治疗的频次和适应证、疗效考核指标和随访措施的实施与患者的管理等，均需要进一步科学地研究和总结。

综上所述，采取EVLS治疗肝硬化并发EGVB患者的疗效优于内科药物治疗，其能够有效降低患者再出血率，且无明显的不良反应，需要临床医生熟悉操作规程和操作要点，给予合适的治疗方法的选择和实施，才能使患者最大获益。