对一例重症胰腺炎伴肝功能衰竭病人产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌感染的药学服务

徐关丽，张良明，何 娟，陈尔真，陈 燕，景 峰*

(1.四川省攀枝花市中心医院药学部，四川攀枝花 617067；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症监护室，上海 200025；4.上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是一种临床常见急腹症，病死率高达20%～30%[1]。感染是SAP病人最常见和最主要的并发症，也是引起多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的始动因素[2]。肝脏是药物代谢最重要的器官，肝功能衰竭易致抗菌药物的药动学-药效学(PK/PD)参数发生显著改变[3]。此外，肝功能衰竭时易并发感染，尤其是耐药菌的感染[4]。产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia-carbapenemase-producingKlebsiellapneumoniae，KPC-Kp)感染是重症监护病房病人感染的最常见耐药菌之一，死亡率高达30%～70%[5]。本文通过介绍临床药师对1例SAP伴肝功能衰竭病人KPC-Kp感染的药学服务过程，探讨临床药师在此类特殊人群中进行个体化药学服务的方法。

1 病例资料

病人，男，28岁，身高178 cm，体质量90 kg，因“腹痛2个月，加重1 d”入四川省攀枝花市中心医院。病人于2017-06-11饮酒后出现中上腹疼痛，伴恶心、呕吐，遂至外院就诊，诊断为急性胰腺炎，给予对症支持治疗后病人症状无缓解，CT示胰腺水肿加重，渗出较前明显增加。为进一步治疗，病人于2017-06-13转至上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，以“SAP、肝功能不全”收入急诊重症监护病房(emergency intensive care unit,EICU)。查体：神清，气稍促，精神稍萎。皮肤及巩膜黄染，未见瘀斑、瘀点。双肺听诊呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音。心律160次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹膨隆，腹胀明显，中上腹部压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区叩击痛阴性，未闻及肠鸣音，双下肢无水肿。病人既往饮酒7年，平均每天1瓶黄酒，近2个月每天2瓶黄酒+3瓶啤酒；吸烟史8年，每天2～3包。入院诊断为：SAP(酒精性、胆源性)；肝功能不全；酒精性肝病。

2 病人入住EICU期间的治疗经过及相关临床信息

病人入院后立即告以病重，行液体复苏，制定抗感染方案，维护脏器功能、输注血浆等对症支持治疗。治疗期间多次行胆红素吸附及胰腺脓肿坏死组织清创术。病人持续高热，炎症指标居高不下，多部位反复培养出KPC-Kp、溶血葡萄球菌及白色假丝酵母菌等。根据病人病情、肝功能状况及药敏试验结果，及时调整抗感染治疗方案，先后使用亚胺培南/西司他汀钠、美罗培南、万古霉素、替加环素、卡泊芬净等进行抗感染治疗后，病人感染得到控制。入院第55天(d 55)，应其家属要求，转回当地医院继续治疗。该病人住EICU期间重要的临床信息和治疗经过见图1。

图1 病人在急诊重症监护病房期间的重要临床信息及主要治疗时间轴Figure 1 Important clinical informations and treatment-time axis of the patient during hospitalization in emergency intensive care unit Tmax：最高体温； WBC：白细胞；N：中性粒细胞；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；ALB：白蛋白；ALT：谷氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；AKP：碱性磷酸酶；γ-GT：γ-谷氨酰转移酶；TB：总胆红素；DB：直接胆红素；SCr：血清肌酐；AMS：血淀粉酶；CVVHDF：连续静脉-静脉血液透析滤过；Lac：乳酸；CVVH：连续静脉-静脉血液滤过；KPC-Kp：产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌；SMZ：磺胺甲唑；PT：凝血酶原时间；FDP：纤维蛋白降解产物；D-D：D-二聚体；APTT：活化部分凝血活酶时间

3 药学服务

3.1 初始抗感染药物的选择 该病人发病72 h内，全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)表现剧烈。SAP早期感染以G-菌为主(35%～55%)，其次是G+菌(20%～35%)、真菌(20%～25%)及厌氧菌(8%～15%)[6]。《2014年急性胰腺炎诊治指南》推荐选择能有效穿透血胰屏障的药物，如碳青霉烯类，对于胆源性胰腺炎病人需重视G+菌感染，可选用万古霉素等药物治疗，并遵循“降阶梯”策略。该病人肝功能不全，治疗目标在于尽可能控制感染而又不加重肝损害，可能致肝损害或经肝胆系统消除的药物如氟喹诺酮类等不宜选用，因此初始经验性治疗选择亚胺培南/西司他汀钠联合万古霉素抗感染。

3.2 抗KPC-Kp感染方案的优化 KPC-Kp感染在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行。由于KPC-Kp的多重耐药性质，优化抗感染治疗策略尤为重要。该病人d 17时PCT反跳至2.73 ng/ml，Tmax达39.2 ℃，医师考虑病人2次痰培养均提示KPC-Kp，加用阿米卡星联合亚胺培南/西司他汀钠抗感染。由于阿米卡星和万古霉素同时使用时肾毒性风险较高，药师建议将万古霉素调整为对肝、肾功能均影响较小的利奈唑胺作为替代方案。病人入院d 21确诊为KPC-Kp血行感染。目前针对KPC-Kp感染的治疗策略以多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类为主，联合氨基糖苷类、磷霉素等药物两药或多药联合治疗，或使用头孢他啶/阿维巴坦[7]。然而，多粘菌素及头孢他啶/阿维巴坦均未在我国上市。虽然体外药敏试验显示KPC-Kp对目前可用的抗菌药物包括碳青霉烯类不敏感，但现有临床研究资料表明，使用碳青霉烯类药物在内的2种以上抗菌药物联合用药方案病死率最低，尤以美罗培南、替加环素和多粘菌素三联疗法的病死率最低，30 d的病死率为12.5%[8]，为目前治疗KPC-Kp感染最有效的方法。值得注意的是，亚胺培南因存在高剂量诱发癫发作及延长输注的稳定性问题而使临床应用受限。故药师建议将亚胺培南/西司他汀钠改为美罗培南，并联用替加环素、阿米卡星。

3.3 肝功能衰竭对抗菌药物PK/PD的影响 具有亲水性、高蛋白结合率特性及通过肝胆系统消除的抗菌药物，其PK/PD参数如表观分布容积(Vd)及清除率(CL)常因肝功能衰竭而受影响[3]。肝功能衰竭病人白蛋白的合成减少，低蛋白血症导致血浆胶体渗透压降低，进而加剧液体流入“第三间隙”，使得亲水性抗菌药物的Vd显著增加，血药浓度降低；而有效肝血流量、肝细胞总数的减少，蛋白构象的异常改变，药物代谢酶及转运蛋白表达和活性的显著变化，常会导致药物CL减少，继而血药浓度升高、半衰期(t1/2)延长，增加严重ADRs风险。该病人肝功能Child-Pugh评分B级，应避免使用肝毒性大的药物如两性霉素B；应慎用经肝胆系统消除的药物如头孢哌酮；经肾脏消除且对肝无损害的药物为最佳选择，无药可选而必须使用时需加强监护，及时调整药物剂量。

3.4 PK/PD导向的抗感染优化策略 危重症病人的炎性反应、应激等病理生理变化常导致抗菌药物的PK/PD发生显著改变，常规给药方式可能导致治疗失败或增加药物毒性。该病人胰腺炎病程中的SIRS、液体复苏、肾脏替代治疗(CRRT)以及酒精性肝病等对抗菌药物的PK/PD影响较大，而KPC-Kp的治疗药物又非常有限，当务之急是依据药物的PK/PD特性优化治疗方案。

3.4.1 增加给药剂量 由于耐药菌感染，该病人使用的替加环素和卡泊芬净都增加了给药剂量。替加环素因其较高的Vd(7～10 L/kg)导致标准剂量方案给药后最大血药浓度仅为0.63 μg/ml，低于KPC-Kp的最低抑菌浓度(MIC)值(2 μg/ml)。据文献报道，以200 mg的负荷剂量，100 mg，q12 h的维持剂量方案更有利于感染的控制[9]。然而该病人肝功能不全，故采用负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg，q12 h的标准剂量方案给药，并严密监测病人的病情及肝功能变化。

卡泊芬净的维持剂量为50 mg，qd。病人当时的肝功能Child-Pugh评分为B级，维持剂量应减量为35 mg，qd。然而，近期针对肝功能评分为B级的ICU病人进行的群体药动学研究显示，采用维持剂量35 mg，qd的方案，平均AUC0～24 h为65 mg·h·L-1，远低于卡泊芬净AUC0～24 h100 mg·h·L-1的目标暴露值，50～70 mg的维持剂量方案能保证足够的药物暴露[10]。卡泊芬净具有良好的安全性，该病人病情危重，故暂时不予调整，但药师需在治疗期间密切监测病人肝功能，必要时再行调整。

3.4.2 缩短给药间隔或延长输注时间 碳青霉烯类属于亲水性且具有时间依赖性的抗菌药物，其给药关键是充分优化细菌暴露于抗菌药物的时间，评价其疗效的PK/PD指标为血药浓度高于M1C的时间(t>MIC)>给药间隔的40%，缩短给药间隔、加大给药剂量、延长输注时间是增加t>MIC的有效手段。该病人的肌酐清除率为125 ml/min，临床药师建议将亚胺培南/西司他汀钠0.5 g，q6 h的用法改为1 g，q8 h，加大给药剂量，并将每次滴注时间延长至2 h。d 21因病人KPC-Kp血行感染而改用美罗培南。PK/PD数据研究发现，美罗培南在MIC为4、8和16 μg/ml时，采用高剂量持续输注方案可以实现100%、75%及40%的PK/PD目标[7]。该病人血肌酐值在正常范围，且美罗培南的MIC为16 μg/ml，因此临床药师建议美罗培南的给药方案为2 g，q8 h，并将每次的滴注时间延长至3 h。

3.4.3 持续输注 万古霉素首次测定(用药6 d后)谷浓度为7.4 μg/ml，而重症病人万古霉素的目标谷浓度应维持在15～20 μg/ml。文献报道，万古霉素对葡萄球菌的最佳PK/PD指标为AUC0～24 h/MIC≥400，采取24 h持续输注方案可以快速实现PK/PD目标。与间断输注相比，万古霉素24 h持续输注具有降低日剂量，减少ADRs等优势[11]。《热病-桑福德抗微生物治疗指南》(46版)推荐万古霉素持续输注时的给药方案为负荷剂量15～20 mg/kg，之后24 h输注10～40 mg/kg，调整至目标稳态浓度(css)20～30 μg/ml，若css增至30～40 μg/ml，肾毒性风险显著增加。故将病人的万古霉素给药方案0.5 g，q6 h,ivgtt，优化为2 g/d，24 h持续静脉泵入。3 d后测得其css为14.9 μg/ml，将万古霉素维持剂量增加至2.5 g/d，4 d后测得其css为21.6 μg/ml，符合目标浓度。

3.5 ADRs的预防

3.5.1 菌群紊乱和二重感染 ICU病人由于住院时间长、侵入性操作多，广谱抗生素的广泛使用等，可引起菌群紊乱，甚至二重感染，是抗生素附加损害的重要表现。该病人d 16胆汁培养为嗜麦芽窄食单胞菌，该细菌天生能够附着于外物并形成生物膜，从而可抵抗宿主防御和抗生素，并对多种抗生素存在固有或获得性抵抗机制。尤其需要注意的是，无论药敏试验结果如何，均应假定该菌对碳青霉烯类耐药。嗜麦芽窄食单胞菌培养阳性时，有时在临床上难以区分定植和感染，而该病人此时的症状、体征、实验室检查等均提示感染未控制，且碳青霉烯类抗生素的使用是嗜麦芽窄食单胞菌感染的诱因，提示嗜麦芽窄食单胞菌感染，故予以磺胺甲唑(SMZ) 960 mg，tid治疗。密切监测高剂量SMZ可能导致的骨髓抑制及肾功能损害。临床药师建议同服碳酸氢钠以碱化尿液，防止结晶尿的形成。另外，该药可引起黄疸、肝功能减退等ADRs。临床药师对该病人进行监护，未发现明显ADRs。

病人d 13腹泻，停用通便导泻药物，肠内营养混悬液(商品名 百普力)调整为肠内营养乳剂(商品名 瑞代)，但病人腹泻进行性加重。分析该病人入院后使用质子泵抑制剂，免疫功能低下，加之广谱抗菌药物的使用，不排除二重感染尤其是艰难梭菌感染的可能。根据2017年《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》，应立即停用广谱抗生素，并根据病人感染的严重程度，予以口服甲硝唑或万古霉素治疗。然而，该病人感染未控制，必须使用碳青霉烯类，故d 17加用甲硝唑治疗。病人d 22腹泻较前好转，但d 24开始病情反复，腹泻难以控制，d 29改用万古霉素胃管内注入治疗。该病人因病情需要同时使用万古霉素持续静脉泵输注及肠道给药，而与药物高谷浓度(>30 μg/ml)相关的急性肾损伤是万古霉素的主要ADRs。因此临床药师需密切关注万古霉素血药浓度监测数据及ADRs。治疗期间万古霉素血药浓度未超过30 μg/ml，也未见肾功能损害。

3.5.2 肝、肾毒性 重症病人病情复杂，变化快，用药种类繁多，常合并多脏器功能不全，ADRs发生率高，因此应特别关注此类特殊人群，加强药学监护。碳青霉烯类药物经肾脏排泄，总体ADRs较少。然而，该病人使用亚胺培南/西司他汀钠及美罗培南均为高剂量，临床药师需监测病人肾功能并警惕神经毒性，尤以亚胺培南(剂量>2 g/d)引起癫风险相对较高。临床药师予以关注，期间病人未出现相关ADRs。

该病人使用阿米卡星作为联合用药之一治疗KPC-Kp。阿米卡星对听神经和肾功能影响显著。该病人联用阿米卡星抗感染7 d后未显效，延长疗程或提高剂量的优化策略面临用药安全问题而受限，因而予以停用。在现有条件下，如能开展血药浓度监测并加强ADRs防控，在一定程度可以提高用药安全并促进给药方案优化。

替加环素有致肝损伤报道，可致胆红素、肝酶升高。替加环素的胆汁排泄过程需要肝细胞表面膜转运蛋白Mrp2的参与，而肝衰竭病人Mrp2出现功能障碍，导致药物蓄积而尤易发生肝损害[12]。病人d 42肝功能Child-Pugh评分C级，为达到抗感染目的，同时避免药物加重肝功能损害，临床药师建议将替加环素的维持剂量减量为50 mg，qd。

据报道，所有抗真菌药物均有致肝损伤风险，尤以唑类发生率最高[13]。氟康唑以80%原型药物经肾排泄，11%～12%经肝代谢，因此致肝损伤的发生率较低，但偶有发生爆发性肝衰竭的报道。考虑到氟康唑对肝功能的影响，需要密切监测病人肝功能。治疗后期因感染控制不佳而将氟康唑升级为卡泊芬净。卡泊芬净需要在肝脏依赖有机阴离子转运多肽1B1(organic anion transporting polypeptide 1B1,OATP1B1)进行生物转化，而肝功能衰竭常导致OATP1B1数量减少，进而导致卡泊芬净的代谢延缓并蓄积，增加ADRs风险[14]。病人d 42肝功能衰竭，临床药师建议将卡泊芬净的剂量调整为50 mg，qod，以降低肝损伤风险。

3.5.3 乳酸酸中毒 乳酸酸中毒是利奈唑胺的严重ADRs，发生率约6.8%，特别是用药时间超过6周。肝、肾功能不全病人风险较高[15]。病人从d 17开始使用利奈唑胺抗感染，d 21血清乳酸浓度升高至6.62 mmol/L，诊断为乳酸酸中毒。排除乳酸酸中毒的其他病因(如血容量不足)及其他相关的药物因素，临床药师建议停用利奈唑胺，改用替考拉宁，并对停药后48 h内血清乳酸浓度进行测定，结果示乳酸浓度从最高值6.62 mmol/L下降至4.12 mmol/L，提示该病人乳酸浓度升高与利奈唑胺存在时间相关性，且该ADRs属于利奈唑胺已知的ADRs。此外，该病人原发病为酒精性肝病，是此次发生乳酸酸中毒的高危因素，根据ADRs关联性评价，考虑该ADRs与利奈唑胺的相关性为很可能。因此，临床工作中药师应注意鉴别乳酸酸中毒的疾病因素及药物因素，及时评估病人的器官功能状态，一旦发生利奈唑胺相关的乳酸酸中毒，应立即停药并采取措施纠正相关诱因，重症病人可采取连续性肾脏替代疗法(CRRT)，也可使用辅助药物如维生素B1、辅酶Q10等进行治疗。

当前，KPC-Kp在世界范围呈流行趋势，KPC-Kp感染已成为全球性的公共健康问题，尤其是合并肝功能衰竭的重症病人，优化抗菌治疗策略并给予个性化的药学服务迫在眉睫。在这类特殊病人的诊治过程中，临床药师应发挥自身优势，合理应用PK/PD理论，结合病人实际的病理生理变化情况，使药物治疗达到最大的疗效和最少的ADRs，确保临床用药安全、有效。