对一例硼替佐米治疗多发性骨髓瘤伴发热患者的药学服务

王春晖，吕迁洲，黄立峰

(1.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032；2.海军军医大学长征医院药学部，上海 200003)

1 病例资料

患者，男性，59岁，身高168 cm，体质量56 kg。2016年6月患者在外院初诊为多发性骨髓瘤，住院期间因两肺感染、低热(T 37.2 ℃)，先后给予左氧氟沙星和阿奇霉素抗感染治疗后体温恢复正常。2016-07-08，患者至海军军医大学长征医院血液科就诊，确诊为多发性骨髓瘤IgD-λ型(DS-ⅢA期、ISS-Ⅲ期)、重度贫血[血红蛋白(Hb) 60 g/L]、慢性支气管炎。检查示全身多发骨质破坏伴骨痛表现(胸廓为著)，双肺有少量炎症，双侧胸腔有积液，右下肺局限性肺不张，无畏寒、发热。拟行VD方案抗肿瘤治疗，即d 1、d 4、d 7、d 10予硼替佐米1.75 mg，d 1～4、d 7～10予地塞米松20 mg，21 d为1个疗程。患者入院后的重要临床信息和治疗时间轴见图1。

2 用药分析与药学监护

2.1 抗感染治疗方案 80%以上的造血系统恶性肿瘤患者在化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热，且发生感染时常伴有较高死亡率[1]。 中性粒细胞缺乏伴发热患者的临床表现不典型，感染部位往往难以明确，病原菌培养阳性率低，尽早开始经验性抗感染治疗可显著改善患者的预后。该患者在外院住院期间曾因双肺感染且伴低热(体温37.2 ℃)，给予抗感染治疗。予VD方案化疗后，血常规示WBC 4.2×109/L，中性粒细胞2.4×109/L，即将进入免疫抑制期，不排除肺部感染可能。该患者当时的病情：(1)中性粒细胞缺乏伴发热高危级别(预计中性粒细胞缺乏持续>7 d且有潜在的慢性肺部疾病)；(2)耐药细菌感染高危级别，在外院住院期间接触过广谱抗菌药物左氧氟沙星，为晚期肿瘤患者，且有双肺感染史；(3)除了发热伴畏寒、寒战外，暂无复杂临床表现，不存在耐药菌定植，此前亦无耐药菌感染病史。根据国内外相关指南[1-3]，为了降低细菌感染所致严重并发症和病死率，宜采用升阶梯抗感染治疗策略，首选抗假单胞菌的头孢菌素(如头孢吡肟、头孢他啶)和β-内酰胺酶抑制剂复合制剂(如哌拉西林钠/他唑巴坦钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠)。故临床药师建议暂停化疗，选择头孢他啶进行初始抗感染治疗， 并取血样送病原学检查， 行胸部CT以明确肺部感染情况， 从而指导抗感染治疗方案的调整。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴Hb：血红蛋白；WBC：白细胞；N：中性粒细胞占比；IgG：免疫球蛋白G；IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；β2M：β2微球蛋白；Cr：肌酐；Ca：钙；Tmax：峰浓度；CRP：C反应蛋白；PCT：降钙素原；LDH：乳酸脱氢酶；T-SPOT：结核感染T细胞斑点试验

胸部CT示患者双肺下叶存在慢性炎症，两次行内毒素检测和真菌1，3-β-D-葡聚糖检测，结果均为阴性，血培养5 d无细菌和厌氧菌生长。结核抗体IgG 和IgM 及结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT)结果均为阴性。WBC和中性粒细胞处于正常或正常偏高水平，PCT、CRP均显著升高，无法完全排除医院获得性感染可能，头孢他啶抗感染效果欠佳，考虑产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌感染可能，临床药师建议改用亚胺培南/西司他汀钠抗感染。亚胺培南/西司他汀钠的抗菌谱广泛，在肺组织中浓度较高，可达到对多数敏感菌的有效治疗浓度。2016-07-18患者再次出现发热，但WBC和中性粒细胞均正常，患者多次行病原学检查均未检出病原菌，且病情稳定，间歇性发热均不超过24 h。根据指南[1]，患者无发热时间≥48 h应及时停药，临床药师提示医师可能是药物热，建议停用抗菌药物。

2.2 发热的鉴别诊断和治疗 患者反复出现发热时通常会考虑感染、创伤、肿瘤、风湿性疾病等几种可能。(1)该患者为多发性骨髓瘤，尽管造血系统恶性肿瘤患者化疗后极易引起中性粒细胞缺乏相关性发热，但血常规示白细胞和中性粒细胞均处于正常或正常偏高水平，且两次行内毒素检测和真菌1，3-β-D-葡聚糖检测结果均为阴性，血培养5 d无细菌和厌氧菌生长，结核抗体IgG和IgM及结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT)结果均为阴性。根据多项病原学检查结果，可以排除患者因中性粒细胞缺乏引起细菌、真菌、结核杆菌感染所致发热的可能。尽管患者仍有医院获得性感染的可能，但在抗菌药物有效控制血细胞计数水平后仍间歇发热，基本可以排除感染性发热的可能。(2)患者住院期间并无外伤且未行手术，排除创伤性发热可能。(3)患者表现为间歇发热，并伴有明显的畏寒、寒战，而肿瘤热常为不规则发热或驰张热，少数为稽留热，大多不伴恶寒或寒战，因此排除肿瘤热可能。(4)风湿性疾病常有对称性多关节痛，红细胞沉降率增加，并伴有肺部、肾脏、血液系统等多器官系统受累。该患者无呼吸困难、低氧血症、肺间质纤维化、浮肿、潜血、蛋白尿、血细胞计数异常等表现，因此发热由风湿性疾病导致的可能性也不大。临床药师注意到该患者每次使用硼替佐米化疗后，次日均出现发热，停用硼替佐米并对症治疗后体温下降较迅速，发热与用药存在明显的时间相关性。据此，临床药师认为患者发热为硼替佐米导致的药品不良反应(ADRs)可能性较大，建议医师暂停硼替佐米化疗，继续观察体温变化，结果体温在24 h内降至正常。由于患者的化疗方案中已包含糖皮质激素(地塞米松)，临床药师建议患者使用硼替佐米的同时口服酚咖片以预防发热，医师采纳了临床药师的建议，患者在使用第4剂硼替佐米后未出现发热。

3 讨 论

3.1 药物热的诊断 患者出现发热，往往易被误诊为感染性发热从而滥用抗菌药物，在抗感染治疗过程中发生的药物热，则会让医师误认为抗感染治疗失败，更换或升级抗菌药物，继而诱发细菌耐药，导致二重感染，增加ADRs，最终导致危及患者生命、延长住院时间、浪费医疗资源等诸多不良后果[4-5]。因此，能否准确鉴别、诊断药物热关系到治疗方向是否正确，治疗手段是否有效。药物热的临床诊断依据包括：原有发热经药物治疗，体温降低后又再次升高，找不到其他原因；原有发热患者接受药物治疗后临床症状及一般情况好转，但体温反较用药前升高；发热不能用感染、创伤、肿瘤、风湿性疾病等常见原因解释，患者虽有高热，但一般情况良好；可以伴有其他变态反应症状，如皮疹、关节痛、嗜酸性粒细胞百分比升高等；停用可疑药物后体温迅速下降或伴随症状消退。

3.2 导致药物热的药物 本例多发性骨髓瘤伴发热患者，逐渐排除感染性发热、创伤性发热、肿瘤热、风湿性疾病热等多种可能，怀疑可能为药物热。尽管抗菌药物(尤其是β-内酰胺类药物)为药物热的最常见诱因[5]，但该患者使用抗菌药物与发热并不具有典型的时间相关性。硼替佐米的使用却与发热的出现具有明显时间相关性，患者多次在用药次日出现高热，在化疗间歇期予对症治疗后，体温迅速下降。硼替佐米所致的药物热通常为低热，偶尔可以达到39 ℃甚至更高，多在使用硼替佐米的第一个治疗周期(给药后约12 h)发生，并可持续24～26 h，因此基本可以确认该患者反复出现的发热是硼替佐米所致药物热[6]。硼替佐米可以影响包括NF-κB在内的多种信号传导通路，而NF-κB活化后可以激活炎症反应，介导释放炎症因子，从而导致发热[6-7]。

3.3 药物热的治疗和药学服务 药物热一旦确诊，首要的治疗方法是停用可疑药物，大多数患者在停用可疑药物后48 h内体温降至正常。但是，对于必须使用可疑药物治疗原发疾病的患者难以实现，因为对于这些患者来说，有效控制原发疾病的获益远大于药物热带来的风险和痛苦，此时可以采用药物治疗(糖皮质激素、抗组胺药和解热镇痛药)和物理治疗来缓解发热症状。临床药师全程监护该患者的用药过程，依据患者和药物的特点向医师建议调整部分给药方案。临床药师应积极学习相关指南，充分发挥药学专业特长，与医师共同制定有效、合理的药物治疗方案。药物热误诊会导致不当治疗，并带来诸多不良后果。药师应利用在ADRs和药源性疾病方面丰富的知识储备，对易致药物热的药物和敏感体质患者加强药学服务，为药物热的诊断和治疗提供帮助，从而为安全、有效、合理的药物治疗保驾护航。