膀胱神经内分泌癌6例临床病理分析

李慧敏，倪瑾瑶，郑增光

（1.浙江省肿瘤医院，浙江 杭州 310022；2.温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325000）

膀胱神经内分泌癌较罕见，占所有膀胱恶性肿瘤的1%以下，好发于老年男性，临床表现与其他类型的侵袭性尿路上皮癌相似，常见的临床表现为血尿和刺激性排尿症状[1]，很少伴随副肿瘤综合征[2]。其恶性程度高，预后较差，容易浸润及复发转移。文献报道[3]，约60%的膀胱小细胞癌在初次诊断时已出现转移，常见转移部位有局部或远处淋巴结、肺、肝及骨组织[4]，其中位生存时间往往小于1年[5]。本文收集6例膀胱神经内分泌癌，对其进行临床病理分析并复习相关文献，探讨其生物学行为与预后特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月-2018年12月浙江省肿瘤医院与温州医科大学附属第一医院诊断的膀胱神经内分泌癌病例各3例。男4例，女2例，年龄58-78岁，中位年龄66岁，60岁以上者5例。首发症状均为全程或间歇性肉眼血尿，其中2例同时伴有尿痛，1例伴有排尿困难；6例均无面部潮红、心悸、腹泻和阵发性高血压等症状。发病部位分别为膀胱前壁及左侧壁各1例、右侧壁及膀胱顶部各2例。膀胱镜检查见肿物呈实性4例、菜花样及分叶状各1例；除菜花样1例带蒂外，其余均为宽基底，表面尚光滑，部分附坏死物。CT显示膀胱内软组织肿块影，边缘毛糙，凸入膀胱腔内，邻近膀胱壁增厚，增强后病灶呈明显不均匀强化。6例均为手术标本，行经尿道膀胱电切术（TURB-t）3例，膀胱部分切除术2例，膀胱根治性切除术1例。术后病理诊断参照2016版WHO膀胱神经内分泌肿瘤的分类标准[6]明确为膀胱小细胞癌5例，大细胞神经内分泌癌1例；其中3例伴混合性成分，3例分别伴低级别尿路上皮癌、高级别尿路上皮癌及伴有肉瘤。4例获得随访，2例分别于术后11个月和33个月死亡，另2例分别随访3、9个月仍健在。详见表1。

1.2 方法 所有标本均经10%中性福尔马林固定、梯度脱水、石蜡包埋，以3.5μm为厚度切片，二甲苯透明，苏木素-伊红染色。各例均选取具代表性蜡块行免疫组织化学染色（EnVision二步法），一抗包括上皮性标志物角蛋白CKpan、CK7、CK20，神经内分泌标志物突触素（syn）、嗜铬粒素 A（CgA）、CD56以及其他鉴别诊断用抗体，如甲状腺转录因子 1（TTF1）、GATA-3、S-100、白细胞共同抗原（LCA）、Ki-67等。以上抗体及试剂盒均购自Dako公司，并用已知阳性切片作为阳性对照，用PBS溶液代替一抗作为阴性对照。

表1 6例膀胱神经内分泌癌一般情况

2 结果

2.1 大体表现 6例均为手术标本，5例表现为膀胱壁实性结节状、分叶状肿块，基底较宽，表面附着棉絮样坏死物，并浸润膀胱壁；另1例表现为菜花样带蒂肿物，剖面灰白灰黄色，质地较脆；瘤体长径2.5～10.0cm。

2.2 组织学表现 5例小细胞癌肿瘤细胞呈片状、小梁状、巢团状分布，在膀胱壁内浸润性生长，边界不清，间质较富于血管，细胞圆形、卵圆形或梭形，胞浆极少，细胞呈燕麦状或似裸核，核浆比非常高，细胞核圆形、卵圆形或不规则，染色质细腻粉尘状，核仁不明显或缺乏，易见核分裂及病理性核分裂象伴大片坏死（图1A）。1例大细胞神经内分泌癌肿瘤细胞呈片状、小梁状、器官样、巢团状分布，可见大片坏死，间质血管丰富，细胞卵圆形或不规则，胞浆丰富，核浆比增高，细胞核圆形、卵圆形或不规则，染色质颗粒状，可见泡状核，核仁明显，核分裂象易见（图1B）。6例手术标本中4例浸润至外膜，浸润至固有肌层和固有层各1例，可见脉管瘤栓及神经侵犯。其中3例伴混合性成分，分别混合有低级别尿路上皮癌、高级别尿路上皮癌（图2A），以及肉瘤成分（图2B），混合性成分分别约占总瘤体的20%、5%和65%。

2.3 免疫组织化学染色 免疫组化结果显示神经内分泌标志物syn、CgA和CD56阳性率分别为6/6、4/6和6/6，其中syn免疫酶标显示6例胞浆均弥漫颗粒状强阳性（图3A），CD56显示6例胞膜均弥漫强阳性（图3B），CgA 2例胞浆弥漫颗粒状强阳性（图3C），2例局灶阳性。在神经内分泌癌区域上皮性标志物角蛋白CK、CK7、CK20阳性率分别为6/6、3/5和2/6（图3D）。其余鉴别诊断用抗体包括TTF1为1例阳性，GATA-3神经内分泌癌区域阴性，S-100、LCA均阴性，Ki-67阳性指数约50%～90%（图3E）。2例伴有尿路上皮癌成分的病例尿路上皮癌区域GATA-3、CK7阳性，其中1例CK20阳性。1例伴有肉瘤成分的病例SMA、VIM间质肉瘤成分阳性。

3 讨论

神经内分泌癌是来源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤，多见于肺和消化道，也见于子宫、皮肤等，发生于膀胱的神经内分泌癌较罕见，发病率约小于1%[7]，文献多为个案报道。膀胱神经内分泌癌多发生于老年男性，最常见的临床症状为肉眼血尿，其他症状包括排尿困难、尿频、尿急、盆腔疼痛或副肿瘤综合征，具有较高的侵袭性和复发转移率，多数患者首诊时已有膀胱壁浸润、淋巴结或远处转移[3-4]。膀胱镜可见菜花样、息肉状、分叶状或溃疡型肿物，好发于膀胱侧壁，其次为顶部和后壁，多数单发，少数多发[8]。本组6例年龄58-78岁，中位年龄66岁，男女比例2：1，首发症状均为全程或间歇性肉眼血尿，与文献报道相符。

图1 膀胱神经内分泌癌组织学表现。1A：小细胞癌；1B：大细胞神经内分泌癌。（HE×200）

图2 膀胱神经内分泌癌合并混合成分。2A：合并高级别尿路上皮癌，可见小细胞癌（黑箭）成分及尿路上皮癌（白箭）成分（HE×100）；2B：合并肉瘤，可见小细胞癌（黑箭）成分以及肉瘤（白箭）成分（HE×200）。

图3 免疫组化表现。3A：syn胞浆弥漫颗粒状强阳性（EnVision×100）；3B：CD56胞膜弥漫强阳性 （EnVision×100）；3C：CgA 胞浆弥漫颗粒状强阳性（EnVision×200）；3D：CK7 小细胞癌和尿路上皮癌均显示阳性（EnVision×100）；3E：Ki-67 阳 性 指 数 约90%（EnVision×200）。

膀胱神经内分泌肿瘤分为小细胞癌、大细胞癌、类癌和副神经节瘤[6]，前三者为恶性肿瘤，其中小细胞癌和大细胞癌为高级别神经内分泌肿瘤，分化较差，恶性程度高。膀胱神经内分泌肿瘤以小细胞癌较多见，大细胞癌仅有10余例文献报道[9]，组织学表现与肺的神经内分泌肿瘤相似。小细胞癌镜下由形态较一致的细胞构成，呈巢团状、栅栏状、小梁状、片状分布，胞浆缺乏，形似淋巴细胞样或燕麦细胞样裸核，容易挤压变形，含细颗粒状染色质，核仁不明显，可见地图状坏死，核分裂象多见。大细胞神经内分泌癌由较大的肿瘤细胞巢构成，细胞巢周边可呈栅栏状排列，胞质丰富，嗜双色性，核大，核仁显著，染色质粗糙，可见地图状坏死，易见核分裂象[10]。免疫组化表达一种及以上神经内分泌标记，如 syn、CgA、CD56等，也表达广谱细胞角蛋白（CKpan）、上皮细胞膜抗原（EMA），波形蛋白（VIM），可局灶阳性[10]。本组免疫组化结果显示神经内分泌标志物syn、CgA和CD56阳性率分别为6/6、4/6和6/6，上皮性标志物角蛋白CK均阳性，结合组织学形态及免疫组化阳性标记均支持神经内分泌癌的诊断。

膀胱神经内分泌癌的组织起源目前尚不清楚，有学者认为起源于正常或化生的尿路上皮[11]，或者推测起源于正常膀胱内神经内分泌细胞的恶性转化[12]。目前最主流的一种学说认为肿瘤起源于膀胱壁内具有多向分化潜能的干细胞[13]，这也可以解释膀胱神经内分泌癌表达上皮和神经内分泌标记，并且肿瘤内部具有异质性，常伴随其他恶性肿瘤成分，常见的有尿路上皮癌、鳞癌和腺癌等[8]。本组3例伴混合性成分，其中伴肉瘤成分的膀胱神经内分泌癌极少，国内外文献仅报道3例[14-15]，1例为伴有横纹肌肉瘤样分化，2例为非特异性肉瘤分化。本例肉瘤成分免疫组化VIM、SMA阳性，Desmin、S-100等阴性，未显示特异性分化。

膀胱神经内分泌癌需要鉴别的疾病包括：（1）恶性淋巴瘤。恶性淋巴瘤细胞形态较一致，胞浆少，核一般圆形或卵圆形，染色质可细腻或粗糙，发生于膀胱者罕见，易与膀胱小细胞癌混淆，免疫组化可将两者相区别，淋巴瘤表达LCA、B细胞标记（CD20、CD79a 等）、T 细胞标记（CD3、CD5、CD4、CD8等），而不表达上皮性标记CK及神经内分泌标记。（2）淋巴上皮样癌。膀胱淋巴上皮样癌同样较少见，形态与发生于鼻咽部的淋巴上皮样癌类似，由巢状、片状、条索状的未分化细胞组成，胞质界不清，细胞呈合体样，核大，核仁显著，背景见淋巴样间质，有较多淋巴细胞、浆细胞及组织细胞，免疫组化细胞角蛋白CK、CK7阳性，不表达神经内分泌标记。（3）低分化尿路上皮癌。低分化尿路上皮癌细胞呈巢状、片状分布，胞浆较丰富，核大，核分裂多见，免疫组化表达上皮性标记，而不表达神经内分泌标记。（4）恶性黑色素瘤。细胞形态多样，可有或无色素，细胞一般呈多角形、梭形，核大，核仁明显，核分裂象易见，免疫组化表达 Melan A、HMB45、Mitf、S-100等标记，而不表达CK及神经内分泌标记。（5）副神经节瘤。肿瘤起源于膀胱壁副神经节细胞，各年龄段均有可能发病，女性稍多见，可有临床三联症，即持续性或突发性高血压、间歇性肉眼血尿以及排尿性发作（阵发性头痛、颤抖、焦虑、视觉模糊、出汗等），镜下肿瘤细胞巢团状分布，间质血管较丰富，细胞圆形、卵圆形，胞浆较丰富，胞质透亮、嗜酸或嗜碱性，核圆形或卵圆形，可见散在分布的大细胞核或奇异核，核分裂象罕见，免疫组化表达神经内分泌标记，但上皮性标记物阴性，同时瘤细胞巢周围支持细胞S-100阳性。（6）转移性神经内分泌癌。有其他部位神经内分泌癌病史，若无相关病史且膀胱肿瘤内见尿路上皮癌成分，则为膀胱原发性神经内分泌癌。

膀胱神经内分泌癌治疗方面根据瘤体大小、部位、浸润深度，淋巴结转移情况，选择的手术方式有经尿道膀胱肿瘤电切术、膀胱部分切除术或全切除术以及盆腔淋巴结清扫[16]，多数人主张的治疗方式是根治性膀胱切除术联合化疗。本组6例行经尿道膀胱肿瘤电切术3例，膀胱部分切除术2例，膀胱根治性切除术1例，其中3例联合化疗。4例获得随访，其中2例于术后11个月和33个月死亡，2例随访时间3、9个月，仍健在。膀胱神经内分泌癌预后较差，多数患者就诊时已有膀胱壁浸润、局部或远处转移[3-4]，手术联合放化疗会有一定的疗效[17]，有文献报道新辅助化疗（铂类）联合手术可获最长的无病生存[2，18]。 Siefker-Radtke 等[19]回顾性研究报道，与单纯膀胱切除术相比，新辅助化疗显示五年生存率显著增加（分别为78%和36%）。目前，美国NCCN指南指出，膀胱小细胞癌患者最好采用新辅助化疗，然后行放疗或膀胱切除术[4]。膀胱神经内分泌癌病例数较少，多为文献个案报道及回顾性研究，缺乏前瞻性的对照研究，尚未确定最佳治疗方案，并且目前尚无针对性的靶向药物，寻找其治疗靶点是未来研究的方向。