利伐沙班致肝损伤1例并文献复习

2019-11-04 08:16许姗姗王旭荣义辉侯凤琴王贵强
肝脏 2019年10期
关键词:利伐沙班利伐沙班

许姗姗 王旭 荣义辉 侯凤琴 王贵强

患者,女性,89岁,胆囊多发结石病史20年余,发现高脂血症、颈动脉粥样硬化斑块数年(具体不详),规律口服瑞舒伐他汀钙片5 mg 1次/d;髋关节置换术后2月余,双下肢肌间静脉血栓1个半月余,先后应用低分子肝素钙0.3 mL 2次/d×2周、利伐沙班10 mg 2次/d×10 d余,后调整为利伐沙班10 mg 1次/d抗凝治疗。2017年12月13日患者无明显诱因出现恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,2017年12月15日出现发热,体温最高40℃,伴畏寒、肌肉关节疼痛、纳差,当地医院先后给予布洛芬0.1 g、吲哚美辛栓 25 mg退热对症,左氧氟沙星(0.5 g 1次/d)抗感染,后出现大汗、意识模糊、低血压,伴二便失禁,遂就诊我院急诊,行腹部CT平扫示:1.肝左叶低密度灶;2.胆囊多发结石,慢性胆囊炎;3.慢性胰腺炎可能;4.双肾多发肾盂旁囊肿可能。实验室检查示:白细胞计数5.93×109/L、中性粒细胞计数5.57×109/L、中性粒细胞百分百94%、快速-C反应蛋白(c-reactive protein, CRP)124.18 mg/L、降钙素原(procalcitonin, PCT)16.65 ng/mL、谷草转氨酶(AST)42 U/L、谷丙转氨酶(ALT) 162 U/L、碱性磷酸酶(ALP) 308 U/L、谷胺酰转肽酶(GGT) 142 U/L、直接胆红素(DBil) 7.7 μmol/L,余无显著异常。初步诊断“急性胆囊炎、低血容量休克”,自行停用利伐沙班,急诊予头孢哌酮舒巴坦钠3 g 1/12 h抗感染、补液扩容治疗,生命体征平稳后于2017年12月19日收入我科,查体:双肺呼吸音粗,未及显著干湿啰音,Murphy's征阳性,右髋关节处有一约10 cm左右的疤痕。诊断“急性胆囊炎、低血容量休克、转氨酶异常、下肢肌间静脉血栓、髋关节置换术后、高血压、高脂血症”。予头孢哌酮舒巴坦钠3.0 g 1/12 h联合奥硝唑0. 5g 1/12 h抗感染、复方甘草酸苷80 mg 1次/d及多烯磷脂酰胆碱465 mg 1次/d保肝降酶、优思弗250 mg 3次/d缓解胆汁淤积等治疗,患者入院当天体温降至正常,次日化验示:肝功AST 13 U/L、ALT 51 U/L、ALP 214 U/L、GGT 98 U/L,甲、乙、丙、戊型肝炎、EB、CMV病毒及自身免疫七项、免疫球蛋白七项均阴性。2017年12月24日查体Murphy's征阴性。

2017年12月25日夜间患者再次出现恶心、呕吐,上腹部不适,查体剑突下稍压痛,腹部CT、心电图、心肌酶、淀粉酶等无异常,复查肝功能示:AST 411 U/L、ALT 229 U/L、ALP 1118 U/L、GGT 366 U/L、TBil 12.4 μmol/L、DBil 8.6 μmol/L。予胃复安止吐对症,患者上述症状一度改善后再次出现,2017年12月30日复查肝功能示:AST 467 U/L、ALT 277 U/L、ALP 1185 U/L、GGT 550 U/L、TBil 24 μmol/L、DBil 18.7 μmol/L。详细追问病史,发现患者两次症状出现前均自行加用利伐沙班,恶心、呕吐出现后,停用利伐沙班,症状缓解。考虑利伐沙班致恶心、呕吐不适可能性大,请血管外科评估后建议调整抗凝方案为低分子肝素、华法林钠,患者及其家属暂拒绝。遂停用利伐沙班、继续保肝降酶及缓解胆汁淤积治疗,后患者未再出现上述不适,监测肝功能逐渐好转后出院,停药后59 d复查肝酶、胆管酶完全正常。

讨论患者此次因“急性胆囊炎、胆囊结石”于我科住院治疗,住院期间患者出现恶心、呕吐不适,均为口服利伐沙班后出现,停药后好转,复查肝功能示肝酶、胆管酶显著升高(见图1)。排除胆囊一过性排石、胆囊十二指肠漏、急性心肌梗死、反流性食管炎及病毒性、酒精性、自身免疫等致恶心、呕吐及肝损伤因素,考虑药物致肝损伤可能性大。分析患者用药史、临床症状、药物再刺激反应及RUCAM因果关系评估表评估本病例R为0.79、总分为10分,考虑为利伐沙班所致肝损伤可能性大,并合并消化道症状。

图1 利伐沙班与肝脏酶血指标的关系

药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是指在应用药物过程中由药物或其代谢产物引起的肝脏疾病。目前引起药物性肝损伤的药物很多,据统计,目前有超过1 100多种药物可引起DILI[1],但有关利伐沙班导致肝损伤的报道鲜少,仅有的几篇报道显示利伐沙班可导致胆红素升高[2],本文就利伐沙班导致胆管酶异常进行报道。如上所述,结合患者用药史、药物刺激(见图1)、除外可能导致肝损伤的其他因素及RUCAM评分,考虑利伐沙班与胆管酶升高密切相关,但遗憾的是患者高龄、基础疾病多,未行病理学检查进一步验证。根据我国2015年《药物性肝损伤诊治指南》[3]的药物性肝损伤的定义及分型,考虑本病例中利伐沙班所致药物性肝损伤为急性药物性肝损伤,其亚型为混合型药物性肝损伤[4-5]。DILI的发病机制复杂、多种多样,导致肝损伤的因素主要涉及到两个方面,一方面是药物及其代谢产物本身对肝细胞产生直接毒性作用;另一方面是机体对药物的特异质反应,而遗传因素、年龄、性别、免疫因素、基础疾病等均可影响其特异质反应[6]。利伐沙班是FXa的直接抑制剂,被广泛用于预防和治疗髋或膝置换手术后的静脉栓塞,同时还可以用于预防非瓣膜性房颤中风,与传统的抗凝剂相比,有更多的优点。有关利伐沙班的研究表明,利伐沙班是通过肝脏CYP3A4代谢,与肝脏酶学指标密切相关,导致肝脏酶学指标升高的概率为1/100~1/1 000。有文献报道Fxa抑制剂如利伐沙班的亲脂性特性,是导致肝损伤的危险因素[7],但根据目前病例报道及研究尚不能明确利伐沙班致肝损伤的机制[8],大多数情况下,药物性肝损伤患者会在3个月内恢复,预后良好,本病例患者停药后59 d胆管酶恢复正常且无反复。但仍有文献报告[9],重症DILI病死率仍较高,以合并肝性脑病者为著。综上,尽管利伐沙班导致肝损伤机制不明确,但有关利伐沙班导致肝损伤案例确实存在,这就要求临床工作中使用利伐沙班时定期检测肝功能等指标,谨慎药物性肝损伤。

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