晚期/极晚期支架内血栓与支架内再狭窄患者的临床特征及相关因素分析

郑剑峰，田原，王勇，胡小莹，郭婷婷，邱洪，窦克非，唐熠达，袁晋青，吴永建，颜红兵，乔树宾，常越，徐波，杨跃进，高润霖

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的出现使冠心病的治疗发生了革命性变化，然而，患者的临床获益可能会被所面临的潜在的致命性并发症所消弱，如支架内血栓（ST）和支架内再狭窄（ISR）等。根据当前宽泛的临床研究和注册登记研究显示，支架置入1 年时ST 的发生率＜2% 且以每年0.2%～0.4% 的速率递增。然而，ISR 的发生率大约为5%～10%[1]。伴随着腔内影像学技术的发展，一些研究也发现ST 与ISR可能有相似的发病基础，如支架贴壁不良、膨胀不全以及新生动脉粥样硬化等机制[1-2]。许多研究已经证实一些患者、病变及手术相关的因素与支架置入术后致命性并发症的发生相关[3-5]。为进一步探寻和了解临床实践中晚期/极晚期ST 与ISR 患者间的临床特征，我们搜集了明确/可能的晚期/极晚期ST与ISR 患者的医疗信息并进行对比研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象

在本回顾性队列研究中，连续入选2009 年12月至2017 年9 月期间中国医学科学院阜外医院的367 例患者，包括70 例在罪犯病变置入支架并再次入院接受相应治疗的造影证实的明确/可能的ST患者（支架内血栓组）和由于初次置入支架发生显著的再狭窄而再次入院治疗的297 例患者（支架内再狭窄组）。患者初次置入支架的时间跨度为1996年7 月至2016 年9 月。晚期/极晚期ST 和ISR 等相关定义参照学术研究委员会（ARC）标准[6]。住院期间主要不良事件终点包括全因死亡、靶病变血运重建、心脑血管事件及非致死性心肌梗死。介入治疗策略取决于手术术者，采用标准化PCI 策略。如果患者术前未长期服用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂，则需要在术前至少24 h 服用负荷量阿司匹林300 mg 和氯吡格雷300 mg 或600 mg（或替格瑞洛180 mg）。介入治疗术中，采用100 U/kg 的肝素抗凝。支架置入术后的患者，推荐长期服用阿司匹林100 mg/d 联合氯吡格雷75 mg/d（或替格瑞洛90 mg，2次/d），至少服用1 年。

1.2 数据收集

收集患者的人口学特征、病史和临床表现，冠状动脉造影特征和住院期间的基本情况等数据资料。患者血液样本在入院即刻被采集，检测心肌肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶、血肌酐、高敏肌钙蛋白、大内皮素、糖化血红蛋白、尿酸和N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）等。血常规、凝血和血脂指标采用标准化检查方法，并进一步计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）。收集患者住院期间接受的超声心动图检查数据，包括左心室射血分数（LVEF）、左心房直径、左心室舒张末期内径、室壁运动状态和心室收缩和舒张功能等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0 统计软件进行统计学分析。参数检验的连续型变量采用均值±标准差表示，非参数检验的连续性变量以中位数（四分位数）表示。分类变量采用率和百分比表示。连续型变量两样本比较采用t检验或非参数的Mann-WhitneyU检验，分类变量组间比较采用卡方检验。应用Logistic 回归分析ST 发生的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床特征和人口学特征比较（表1）

与支架内再狭窄组相比，支架内血栓组有更高比例的陈旧性心肌梗死患者和有停服抗血小板药物病史的患者，且PCI 次数更多，住院时间更长（P均＜0.05）。患者入院时的临床症状表现亦明显不同，支架内血栓组患者主要表现为ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），而支架内再狭窄组患者多数表现为不稳定性心绞痛，差异有统计学意义（P＜0.001）。两组间其他基线资料的差异均无统计学意义。两组患者间住院期间不良事件发生率的差异也无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者的血管造影和手术特征比较（表2）

两组间造影特征和介入治疗特征无明显的差异。尽管支架内血栓组患者中，单支病变和左主干病变所占比例更高（27.1% vs 19.9%；10.0% vs 6.4%），但差异无统计学意义（P＞0.05）。其他特征如术前TIMI 血流分级、参照管腔直径、病变分型为B2/C 型、血管钙化、严重迂曲等两组间差异无统计学意义（P均＞0.05）。此外，是否同时处理多支血管病变、预处理策略、支架类型、是否后扩张、术后TIMI 血流分级、残余狭窄和并发症等两组间差异亦无统计学意义（P均＞0.05）。支架内血栓组患者中有更高比例的不同品牌支架的混合；28.6% vs 19.8%)，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组患者的人口学特征和临床特征比较[例（%）]

表2 两组患者介入治疗时造影和手术操作特征比较[例（%）]

2.3 两组患者超声心动图和血液检测数据比较（表3）

与支架内再狭窄组相比，支架内血栓组患者入院时LVEF 更低，更多患者存在室壁运动异常或左心室收缩功能受损，并且左心室舒张末期内径也更大，NT-proBNP＞300 pg/ml 的患者比例更高，差异均有统计学意义（P均＜0.001）。此外，支架内血栓组患者的心肌损伤标志物如肌酸激酶同工酶和心肌肌钙蛋白峰值水平高于支架内再狭窄组（P均＜0.05）。并且支架内血栓组患者的白细胞计数、NLR、高敏C 反应蛋白水平较支架内再狭窄组升高（P均＜0.001）。

表3 两组患者的超声心动图指标和实验学指标比较（）

表3 两组患者的超声心动图指标和实验学指标比较（）

注：LVEF：左心室射血分数；NT-proBNP:N 末端B 型利钠肽原

2.4 多因素分析

根据之前研究报道的危险因素以及两组间P＜0.05 的变量，将陈旧性心肌梗死、停服抗血小板药物、入院时LVEF、既往PCI 次数、心肌肌钙蛋白峰值、高敏C 反应蛋白、NLR 和NT-proBNP＞300 pg/ml（参照急性心力衰竭排除标准[7]）等变量纳入Logistic 多因素分析。结果显示，在ST 和ISR患者中，NLR（OR=1.311，95%CI：1.023～1.678，P=0.032）和NT-proBNP＞300 pg/ml（OR=15.535，95% CI：5.616～42.976，P＜0.001）与晚期/极晚期ST 独立相关。

3 讨论

该研究发现：（1）与ISR 患者相比，晚期/极晚期ST 患者临床主要表现为LVEF 显著降低的STEMI。此外，这类患者的心肌酶谱、NT-proBNP、高敏C 反应蛋白和NLR 显著升高。（2）除陈旧性心肌梗死、既往PCI 次数、停服抗血小板药物史和住院时间这些变量两组间存在差异外，其余基线特征两组间无显著的差异。血液代谢有关指标如血清肌酐、糖化血红蛋白和低密度脂蛋白等两组间无明显差异。（3）NLR 和NT-proBNP＞300 pg/ml 与 晚期/极晚期ST 发生独立相关。

过去通常认为ST 和ISR 的病理机制不同，然而在晚期/极晚期ST 和ISR 中，二者可能面临着相似的新生动脉粥样硬化进程[8]。新生动脉粥样硬化被认为是支架置入所引起的支架段血管的粥样硬化[1]。当前通过光学相干断层显像（OCT）的腔内影像学技术发现，极晚期ST 患者的主要表现为新生动脉粥样硬化，占31.3%[9]。新生动脉粥样硬化进程和自然进展的动脉粥样硬化进程并不相同。新生动脉粥样硬化主要表现为围绕支架杆周围的泡沫巨噬细胞簇吞噬形成伴或不伴有钙化的薄帽纤维粥样斑块。此外，新生动脉粥样硬化的斑块破裂和自然进展的粥样硬化间并无潜在的联系[10]。和自然进程的血管粥样硬化相比，新生动脉粥样硬化有不同的坏死核心形成机制并能加速斑块的发展，富含脂质的巨噬细胞的凋亡朝着坏死方向发展而非像自然粥样硬化进程那样转变为病理性的血管内膜增厚[11]。新生动脉粥样硬化的发展通常仅仅需要数月到数年的时间，而自然进程的动脉粥样硬化发展却需要数十年甚至更长的时间[11]。新生动脉粥样硬化进展到斑块破裂而发生临床事件的时间窗较短，因此，本研究以ISR 患者作为对照组，能更好地探索存在相似新生动脉粥样硬化病理进展状态的晚期/极晚期ST 与之的潜在联系与特征。

很多研究已经发现，与ST 发生相关的许多危险因素，如吸烟、糖尿病、PCI 次数、动脉瘤或溃疡、基线TIMI 血流0/1 级、恶性肿瘤和支架膨胀不良等因素[4，12-13]。然而，这些研究随访的时间并没有很长，这也是研究晚期/极晚期ST 的局限性所在。在本项回顾性研究中，从支架置入至发生ST 的最长时间为14 年，晚期/极晚期ST 和ISR 组间事件发生的中位时间分别为4.9 年和4.6 年。尽管两组间没有差异，但其却能从另一方面说明两种状态间相似的新生动脉粥样硬化疾病进展时间。两组间的冠状动脉造影特征、手术特征以及临床结果均相似，都主要为复杂的多支血管病变。

尽管支架贴壁不良和膨胀不全是急性/亚急性ST 发生的主要机制之一[14-16]，但随着时间的推移其效用也在降低。得益于本中心的最优PCI 技术，包括充分的预扩张、选择合适的支架型号以及充分的后扩张等操作，术后很少有残余狭窄和并发症的出现，这些患者在未来也将很少面临支架贴壁不良和膨胀不全等问题。在晚期/极晚期ST 患者中与炎症和应激相关的生物标志物有所升高，主要还是由于损伤和机体刺激所引起。一些研究发现，支架段血管的炎症因子累积将进一步增强损伤并加速动脉粥样硬化进展，导致不良事件发生[17]。然而，由于受到医疗费用和病情的限制，在临床实践中常规开展腔内影像学检查，如OCT 和血管内超声（IVUS）等进一步探寻血管损伤的原因、炎症机制以及其他病因等并不可行，在未来期许能有更多相关方向的实验研究。

多因素Logistic 回归分析显示，NLR 和NT-proBNP＞300 pg/ml 与晚期/极晚期ST 发生独立相关。当前，许多研究已经报道并证实了NLR 的效用，其能作为一种十分有益的不良心血管事件和其他一些疾病状态的危险预测因子[18-21]。晚期/极晚期ST 患者的NLR 升高，可能与支架节段内炎症活动水平升高和机体在急性冠状动脉综合征中的高凝状态有关[22]，这也与发生不良事件的自然进展的动脉粥样硬化疾病状态相似。尽管一些机制还未阐明，但研究发现心肌梗死患者，入院时增高的中性粒细胞数值与早期进展为慢性心力衰竭和远期不良预后显著相关[23]。对于NT-proBNP 而言，研究已经证实其是诊断和筛选心力衰竭或心脏收缩功能异常患者的非常有用的手段[7，24-25]。由于炎症和急性应激等因素的作用，我们有理由相信晚期/极晚期ST 患者中，NTproBNP 升高实际上是与这类患者随后可能出现的心功能异常等不良预后息息相关的。

本研究的主要局限为单中心的回顾性研究，并且所纳入的样本量较小，存在偏倚，一些发生临床事件的患者可能未能再次回到本中心进行随访。其次，未能应用目前先进的腔内影像学技术进一步阐明疾病发生的机制和联系，这主要受限于在当前的医疗环境，并且应用该类技术的费用昂贵，在临床实践中难以开展。因此，未来期待能有更多更好的相关研究工作。