抗凝门诊非瓣膜性心房颤动患者口服抗凝药物出血发生情况分析

丁征，王莹，彭昆，陈星伟，于欢，杨敏，郑英丽

非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者应用华法林或新型口服抗凝药物（NOACs）可明显减少脑卒中和全身性栓塞事件，从而改善预后。出血是抗凝药物最常见的不良反应，服用抗凝药物期间一旦出血，需要评估是大出血还是小出血、是否需要停用抗凝药物、是否需要抗凝逆转剂、何时重新开始抗凝治疗等问题。抗凝药物应用的真实世界数据能够能够为区域性的患者治疗策略提供指导。

本研究基于中国医学科学院阜外医院抗凝门诊所接诊的患者信息，分析真实世界NVAF 患者使用华法林和NOACs 抗凝治疗的安全性。

1 资料与方法

研究对象：收集2014 年11 月至2019 年1 月中国医学科学院阜外医院抗凝门诊因NVAF 正在应用或拟应用口服抗凝药（OAC，包括华法林、达比加群酯、利伐沙班）的患者。初次服用OAC 的患者接受药师的用药教育，帮助患者提高对药物的理解，改善服药和就诊的依从性。

研究方法：通过HIS 系统和工作记录收集整理患者的随访信息，包括人口统计学信息（年龄、性别）和临床信息（诊断、实验室检查、使用的抗凝药物、合并用药、出血和栓塞事件）。

出血事件定义和评估：本研究采用国际血栓与止血学会心房颤动和静脉血栓栓塞的非外科手术患者出血的定义[1-2]。其中，大出血定义为：致死性出血和（或）有症状的重要器官或部位出血，如颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节腔、心包、或肌筋膜氏综合征，和（或）出血导致血红蛋白下降≥20 g/L，和（或）需要输注≥2 个单位全血或红细胞。临床相关非大出血（CRNMB）定义为除了大出血定义中的内容、符合以下任何一条：（1）需要专业医疗人员的医学干预；（2）导致住院或需要提高诊疗水平；（3）需要医疗人员进行面对面的评估。其他类型的出血归类为小出血。

统计学方法：采用SPSS 20.0 软件分析抗凝门诊接诊的NVAF 患者随访数据。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，计数资料以频次或例数（百分比）表示。组间比较采用t检验或方差分析以及χ2及或Fisher 精确检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

抗凝门诊中应用不同OAC 的NVAF 患者的基本情况（表1）：一共纳入711 例NVAF 患者，其中682 例应用OAC，应用华法林、达比加群酯、利伐沙班的患者分别有551 例、83 例和48 例，22 例患者符合抗凝适应证但未应用OAC 抗凝，7 例患者因其他原因需暂停用OAC。应用上述三种OAC 的患者的其他情况见表1。

表1 抗凝门诊中应用不同口服抗凝药的非瓣膜性心房颤动患者的基本情况[例（%）]

抗凝门诊中应用不同OAC 的NVAF 患者中不良事件发生情况（表2）：682 例患者共发生174 例次（25.5%）出血事件，其中16 例（2.3%）患者发生CRNMB，10 例（1.5%）患者发生大出血。小出血148例次，占就诊次数的4.8%。接受华法林、达比加群酯、利伐沙班治疗的患者中出血发生率差异无统计学意义（P=0.679）。

华法林抗凝患者中国际标准化比值（INR）在不同范围内的百分比和危急值分析：在服用华法林的患者中，INR ＜2.0 的次数占56.0%（1 608/2 869），INR 处 于2.0～3.0 的次数占45.3%（1 301/2 869），INR ＞3.0 的次数占6.0%（171/2 869）。华法林抗凝治疗期间INR ＞4.5（危急值）的患者有27 例（0.94%），具体影响因素分析结果见表3。

表2 抗凝门诊中应用不同口服抗凝药的非瓣膜性心房颤动患者中不良事件发生情况

表3 华法林抗凝治疗期间国际标准化比值＞4.5 的影响因素分析

华法林抗凝期间的出血事件分析（表4）：华法林治疗期间患者的出血事件多为小出血和CRNMB，但绝大多数小出血事件发生时的平均INR 未高于目标范围的上限，经问诊和检查发现，大多数出血事件与患者出血部位的相关疾病有关；而CRNMB 和大出血事件可能与患者自身疾病和INR 控制情况均相关。

表4 华法林抗凝期间的出血事件分析和降低出血风险的措施

3 讨论

本研究中服用华法林者中大出血和CRNMB 发生率分别为1.3%和2.5%，小出血事件占就诊次数的21.2%，说明真实世界中华法林导致的小出血事件非常普遍。随机临床研究显示，心房颤动患者使用维生素K 拮抗剂或肝素抗凝治疗时每年大出血事件发生率为0～7%[2]；而华法林（Marevan，芬兰）标签提示，每年约有8%服用华法林的患者出现出血，其中1%为严重出血；NOACs 在NVAF 患者中应用的随机对照研究显示，华法林抗凝治疗每年的CRNMB 发生率为2.5%[3-4]。这些研究结果的异质性与研究人群存在差异纳入初始服用还是“有经验”的OAC 人群及随访时间、大出血定义不同等因素相关。

本研究服用达比加群酯者中，18.1%发生了出血事件（小出血、CRNMB 和大出血发生率分别为15.7%、1.2%、1.2%），消化道不适发生率为9.6%。在观察达比加群酯在心房颤动患者中预防脑卒中和体循环栓塞的Ⅲ期临床RE-LY 研究[3]中，约16.6%的患者发生了不同程度的出血。Yap 等[5]报道了一项真实世界的回顾性分析，共纳入2010 年至2013 年期间在马来西亚国立卫生研究院接受达比加群治疗的心房颤动患者510 例，平均随访时间为315（1～1 096）天，共16 例（3.1%）患者发生出血事件，其中大出血2 例（0.4%）；最常见的不良反应为消化不良，共20 例（3.9%）患者发生；无患者发生缺血性脑卒中，1 例（0.2%）患者发生出血性脑卒中。本研究中出血和消化不良的发生率高于该亚洲人群的研究结果，可能是样本量不足导致的统计学偏差。

比较利伐沙班与华法林在NVAF 患者中预防卒中和全身性栓塞的Ⅲ期临床ROCKET-AF 研究[4]中，利伐沙班治疗者中大出血和CRNMB 的发生率为14.91%[4]，而本研究中利伐沙班治疗者中大出血和CRNMB 的发生率为6.3%，远低于控制良好的随机对照研究和真实世界研究的发生率[6]。这可能是由于随访不足所致，NOACs 无需常规监测凝血功能也为不良事件的追踪和记录带来一定的困难。

本研究中用华法林者中小出血事件发生率高于用达比加群酯者，大出血事件略高，用利伐沙班者的小出血和大出血事件则更高。这主要在于真实世界研究所需样本量较大，数据异质性强，混杂和干扰因素多，例如本研究中应用华法林者分别是应用达比加群酯、利伐沙班者的6.6 倍和11.5 倍，数据较少而不能准确获取NOACs 不良事件发生率；另外，门诊难以获得患者全面的就诊信息，患者随访时间长短不一致，部分患者并未选择在抗凝门诊长期随访，导致出血和栓塞事件的信息收集不完整；此外，不同研究对出血的定义和出血事件的界定有一定差异，例如，不同医务人员对血肿面积和严重程度的判断也会造成事件分类的差异。

本研究分析了服用华法林的患者INR 在不同范围内的次数占比，INR 在目标范围（2.0～3.0）的次数占所有测得INR 的45.3%，INR ＜2.0 占56.0%。NOACs 在NVAF 患者中应用的所有III 期临床研究对于接受华法林治疗的患者所采用的目标INR 为2.0～3.0，但亚洲人抗凝强度稍低，覆盖日本人群的J-ROCKET研究采用较低的INR目标范围（1.6～2.6）[7]。一项涉及中国人心脏机械瓣膜置换术后低强度抗凝治疗的临床研究提示，INR 维持在1.8～2.0 时，中国患者血栓并发症未增加而出血并发症发生率及病死率明显降低[8]；本研究抗凝门诊的INR 目标范围也规定为1.8～2.5 之间，因此INR ＜2.0 占比更高。心房颤动管理临床指南建议，患者INR 处于治疗范围内的时间百分比（TTR）至少≥65%才能使疗效和安全性最大化[9]，但临床实践中很难达到这一目标[10]。虽然TTR 是华法林抗凝控制的重要指标，但由于抗凝门诊随访不稳定，难以获得准确的TTR，因此未进行TTR 的分析。GARFIELD-AF 研究（n=9 934）结果显示，只有41.1%的患者TTR ≥65%，所有INR 中只有51.4%处于治疗范围（2.0～3.0），三分之一的INR 低于治疗范围[11]。本研究结果与之基本一致。

对于接受华法林抗凝治疗的患者，INR ＞3.0时出血风险增加，尤其是当INR ＞3.5 时有颅内出血的风险[12]。对于INR ＞4.5 的患者，《华法林抗凝治疗的中国专家共识》建议停用华法林并使用维生素K11.0～2.5 mg[13]。临床上除了评估和解除危急值可能造成的出血风险，还需要分析事件的原因，为后续的治疗消除隐患。本研究门诊环境中影响INR 危急值的比较明确的因素包括华法林快代谢型（可能携带CYP2C9*2 或*3 基因型）、合并用药（如胺碘酮、苯溴马隆、非诺贝特、喹诺酮类抗菌药物、唑类抗真菌药物等）、合并疾病（癌症、腹泻等）以及患者自行加量等，这些影响因素的识别对于未来进行有预见性的抗凝管理至关重要。

本研究中服用华法林期间发生小出血事件的患者，平均INR 通常在治疗范围内（2.0～3.0），提示很多情况下出血事件是由于患者自身的相关疾病引起，而华法林的抗凝作用可能仅为相关部位出血事件的诱发因素。例如，经常牙龈自发性出血的患者可能通常合并牙龈炎或牙周炎，此时应及时口腔科诊疗，去除出血的诱发因素，避免因合并抗凝药导致出血过多；脑出血严重危及生命，高血压且血压控制不稳定的患者如果同时合并脑血管病，出血风险大大增加[14]。

在临床实践中，对于服用抗凝药物期间发生出血事件的患者，应首先确定是否为抗凝过度引起，如果为抗凝过度，应分析抗凝过度的原因（食物-药物相互作用、服用错误、疾病变化等），并再次进行患者宣教；如果非抗凝过度（INR 在治疗范围内）引起的出血，应重点关注出血部位是否合并相关疾病而诱发出血，并嘱患者于相关专科就诊治疗。