无宫腔受压肌壁间子宫肌瘤对妊娠影响的研究进展

褚春芳 吴玉梅

[摘要] 子宫肌瘤会对生育造成影响，肌壁间子宫肌瘤即使没有宫腔受压，也可通过引起子宫异常蠕动与收缩、影响子宫内膜的形态与功能等方式对妊娠造成负面影响。目前国内外对有生育要求的无症状无宫腔受压肌壁间子宫肌瘤的处理尚无一致的指南推荐，应根据患者的年龄、肌瘤的大小和位置等情况采取个体化的治疗方案，其中直径≥4 cm的肌壁间子宫肌瘤行手术剔除可能有助于提高妊娠率。

[关键词] 子宫肌瘤;妊娠率;不孕症;子宫内膜容受性

[中图分类号] R737.33          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（c）-0047-04

[Abstract] Uterine fibroids can affect fertility. Intermural uterine fibroids， even without uterine pressure， can negatively affect pregnancy by causing abnormal peristalsis and contraction of uterus and affecting the morphology and function of endometrium. At present， there is no consistent recommendation for the treatment of asymptomatic and non-uterine intramural myoma with fertility requirements at home and abroad. Individualized treatment should be adopted according to the patient′s age， size and location of the myoma. Surgical removal of the intramural myoma with diameter greater than 4 cm may help to improve the pregnancy rate.

[Key words] Uterine fibroid; Pregnancy rate; Infertility; Endometrial receptivity

子宫肌瘤是育龄女性最常见的良性肿瘤，也是影响女性生殖健康的常见病，其累积发病率约占育龄女性的25%[1]。流行病学调查显示，随着年龄的增加，子宫肌瘤发病率呈上升趋势。随着我国二胎政策的放开，分娩年龄的延迟，子宫肌瘤将困扰更多有生育要求的女性。国内外子宫肌瘤的诊治指南中均指出对于有症状的子宫肌瘤患者应予以积极的干预和治疗[1-2]，而对于无症状有生育要求的育龄女性子宫肌瘤的处理意见却一直存在争议[1-3]。多项研究表明，子宫肌瘤可以对生育力造成影响[4-6]。研究提示，5%～10%的不孕患者存在1个或多个子宫肌瘤，每10个因不孕寻求治疗的女性中就有一个存在子宫肌瘤，其中2%～3%的人子宫肌瘤是唯一导致不孕的原因[7-8]。不同位置的子宫肌瘤对生育力的影响不同。引起宫腔形态改变的黏膜下肌瘤及肌壁间肌瘤会对妊娠造成影响，浆膜下肌瘤对妊娠无明显不利影响[6]。而无宫腔受压的肌壁间子宫肌瘤对妊娠的影响、可能机制以及临床处理意见仍存在争议，下面就此问题的研究现状进行综述。

1 影响自然妊娠

关于无症状无宫腔受压的肌壁间子宫肌瘤对自然妊娠影响的研究较少，一篇回顾性研究比较了有肌壁间子宫肌瘤和无肌壁间子宫肌瘤女性自然妊娠所需要的时间。结果发现，妊娠时间与子宫肌瘤发现的时间、位置、大小无明显相关关系[9]。但该项研究只纳入了妊娠者，而未纳入未妊娠者。该项研究的设计缺陷，导致并未观察到肌瘤人群与无肌瘤人群自然妊娠时间的真正差异。

2 影响辅助生殖

多项前瞻性及回顾性研究评价了无宫腔受压肌壁间子宫肌瘤对辅助生殖技术（ART）结局的影响[8，10-13]。Wang等[10]2018年对无宫腔受压肌壁间子宫肌瘤对体外受精（IVF）妊娠率和活产率影响进行了Meta分析，共纳入了28项研究9189个IVF周期，结果发现，无宫腔受压肌壁间肌瘤组的临床妊娠率（RR = 0.86， 95%CI：0.80～0.93，P = 0.0001）和活产率（RR = 0.82， 95%CI：0.73～0.92，P = 0.005）均显著降低，而流产率（RR = 1.27，95%CI：1.08～1.50，P = 0.004）明显增高。

尽管Meta分析结果提示，无宫腔受压肌壁间子宫肌瘤会造成生育力下降，但肌瘤的特征，如大小、数量、与内膜的关系等在其中具有重要作用[11-15]。Oliveira等[12]的研究结果显示，合并直径>4 cm肌壁间肌瘤患者IVF/卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）的妊娠率低于肌瘤直径≤4 cm的患者。Yan等[8]近期的研究结果也提示，合并直径>2.85 cm肌壁间肌瘤患者其分娩率明显低于无肌瘤对照组（RR = 0.86，95%CI：0.74～0.99）。之后Yan等[13]又对151例FIGO分型3型肌壁间肌瘤患者与无肌瘤正常对照组进行了比较，结果发现，3型肌瘤，单个肌瘤直径或总肌瘤直径>2.0 cm时对植入率、临床妊娠率和活产率存在负面影响，但并没有增加临床流产率。Christopoulos等[14]進行的一项单中心配对回顾性队列研究比较了无宫腔受压肌壁间肌瘤患者与无肌瘤患者IVF/ICSI的妊娠率和活产率，结果表明，无宫腔受压肌壁间肌瘤组的临床妊娠率（OR = 0.62，95%CI：0.41～0.94）和活产率（OR = 0.58，95%CI：0.48～0.78）均降低。多发肌瘤（OR = 0.47，95%CI：0.26～0.83）和直径≥3 cm肌瘤（OR = 0.41，95%CI：0.19～0.89）对活产率的影响更大。单发直径<3 cm的肌壁间肌瘤与对照组相比临床妊娠率无差异。而研究表明，较小的无宫腔受压的肌壁间子宫肌瘤对ART的妊娠结局无明显影响[15]。

由于研究设计、研究对象的选择以及样本量等不同，研究结果不尽相同。但目前的结果提示，无宫腔受压的肌壁间子宫肌瘤对ART结局存在一定负面影响，尤其是当肌瘤直径较大时更有可能对妊娠结局造成不良影响。

3 影响妊娠的可能机制

3.1 引起子宫异常蠕动与收缩

采用磁共振技术（MRI）观察发现正常志愿者月经周期的不同阶段子宫收缩的方向不同。排卵期子宫由子宫颈向子宫底收缩，而月经期由子宫底向子宫颈收缩，而在黄体中晚期没有子宫收缩，这表明子宫收缩与子宫颈的功能有关，例如精子运输、胚胎植入和月经的排出。Kido等[16]利用3T MRI观察了有症状肌瘤组与正常对照组排卵期子宫收缩情况，结果发现，肌瘤组与正常对照组相比，由子宫颈向子宫底方向的收缩明显减弱，作者认为这影响了排卵期精子向输卵管的运输，从而影响了精卵结合。而在胚胎植入过程中（黄体中期），肌壁间子宫肌瘤漩涡引起肌纤维不协调收缩，又影响了胚胎植入的过程。

除了子宫收缩的方向，蠕动频率也是影响生育能力的重要因素。Yoshino等[17]用MRI测定了在胚胎植入过程中51例肌壁间子宫肌瘤合并不孕患者子宫蠕动的频率，其中22例（43%）有高频率的子宫蠕动（≥2次/3 min），29例（56%）表现低频率的子宫蠕动（0或1次/3 min）。随访发现，子宫蠕动低频率的患者有1/3妊娠，而高频率患者无一例妊娠，这提示子宫肌瘤引起的异常子宫蠕动可能是导致患者不孕的原因。此后，Yoshino等[18]对15例子宫高频率蠕动且未妊娠的患者行子宫肌瘤切除术，结果发现，14例患者子宫蠕动频率恢复正常，其中6例（40%）成功妊娠，这提示子宫肌瘤切除术可降低异常子宫蠕动率，从而提高妊娠率。

3.2 影响子宫内膜厚度及血运

子宫内膜的形态模式是用来作为评价子宫内膜容受性的标志之一。Sagi-Dain等[19]的研究比较了接受供卵胚胎移植的无宫腔受压肌壁间肌瘤组与无肌瘤组的子宫内膜情况，结果发现，肌瘤组与无肌瘤组相比内膜更薄（P = 0.009），A级内膜比率较低（P < 0.01），C级内膜比率更高（P < 0.01），这提示肌壁间肌瘤可能通过影响内膜的形态和厚度从而影响胚胎着床和植入。

Kamel等[20]用3D能量多普勒超声比较了182例壁间肌瘤合并不孕女性与182例年龄匹配的无肌瘤不孕女性IVF-ET前黄体中期（移植窗口期）子宫内膜的血管情况，发现存在直径>4 cm肌壁间肌瘤患者的子宫内膜血管较对照组明显增加。黄体中期任何血管生成的增加和减少均有可能影响子宫内膜功能，进而对胚胎植入造成影响，故作者认为>4 cm肌壁间肌瘤引起的内膜血管生成的增加可能是影响IVF的结局的原因之一。

3.3 影响子宫内膜容受性分子水平

子宫内膜容受性是指受精卵着床过程中子宫内膜允许其黏附、侵入并最终植入的一种综合状态，这一过程受到类固醇激素、细胞因子、黏附因子等多种因素调节，其中任何因素引起的子宫内膜容受性异常或建立延迟，都会引起胚胎着床失败导致不孕[21]。黏膜下肌瘤及肌壁间肌瘤通过影响细胞因子、生长因子、细胞黏附因子、HOX基因及其他一些基因的表达以及免疫细胞的功能，从而影响内膜功能和胚胎植入[22]。Makker等[23]的研究发现，无宫腔受压的肌壁间肌瘤患者移植窗口期的子宫内膜中HOXA10和E-钙黏蛋白的表达明显下降。Unlu等[24]的研究比较了生育功能正常、子宫纵隔、无宫腔受压肌壁间子宫肌瘤患者在黄体中期子宫内膜容受性相关基因的表达情况，结果显示，肌壁间肌瘤患者HOXA-10、HOXA-11的mRNA表达降低，而在肌瘤剔除术后HOXA-10、HOXA-11的mRNA表达均明显升高，这提示无宫腔受压肌壁间肌瘤剔除术对改善子宫内膜容受性具有积极作用。

4 子宫肌瘤剔除术的作用

如前所述，肌壁间子宫肌瘤即使不引起宫腔形态的改变，也可能对妊娠造成影响，那肌瘤剔除术是否能恢复其受孕能力呢？Casini等[25]的一项RCT研究纳入了181例子宫肌瘤（直径≤4 cm）合并不明原因不孕的患者作为研究对象。根据肌瘤部位不同分别分为手术组和非手术组，比较其1年的妊娠情况，结果发现，肌壁间肌瘤手术组与非手术组妊娠率分别为56.52%（3/23）和40.90%（9/22）;肌壁间突向浆膜下肌瘤手术组与非手术组妊娠率分别为35.29%（6/17）和21.43%（3/14），差异均无统计学意义。Bulletti等[26]的研究选取IVF术前子宫肌瘤合并不孕的患者作为研究对象，肌瘤个数1～5个，至少一个肌瘤直径≥5 cm且所有肌瘤均无宫腔受压，比较手术组和非手术组IVF-ET的妊娠结局，结果显示，IVF前行肌瘤剔除术组分娩率高于非手术组，分娩率分别为25%和12%。该结果提示，直径较大的无宫腔压迫的肌壁间肌瘤患者IVF术前行肌瘤剔除有助于改善结局。

2012年Metwally等[27]在Cochran数据库上就此问题发表了一篇综述，但只纳入了3篇RCT研究474例研究对象，结果提示，目前没有足够的证据支持为改善生育行肌壁间肌瘤剔除术。但作者也指出，由于纳入的研究和病例数有限，所以该结果应谨慎解读。尽管目前的研究结果不足以证明行肌壁间肌瘤剔除术有助于生育力改善，但是目前的研究并未显示IVF前行子宫肌瘤剔除术对生育有负面影响。

5 对有生育要求的诊治建议

2015年加拿大在子宫肌瘤合并不明原因不孕的臨床实践指南中指出，不推荐肌壁间肌瘤和肌壁间肌瘤合并不明原因不孕的患者（宫腔镜显示宫腔侧达黏膜层）行肌瘤剔除术，不管肌瘤的尺寸多大（Ⅱ-2D），并指出如果要行子宫肌瘤剔除术，要权衡相关风险，肌壁间肌瘤的治疗应该是个体化的治疗（Ⅲ-C）[28]。美国生殖学会在2017年关于去除无症状患者子宫肌瘤来改善患者生育能力及降低流产率的临床实践指南中也提出，因为证据不足，目前并没有关于无症状和无宫腔受压的子宫肌瘤患者行子宫肌瘤剔除术来改善妊娠结局的指南建议[3]。2017年我国子宫肌瘤诊治专家共识在关于子宫肌瘤的手术指征中指出，子宫肌瘤合并不孕或子宫肌瘤患者准备妊娠前若肌瘤直径≥4 cm建议剔除[1]。

肌壁間子宫肌瘤的处理意见一直存在争议，由于缺乏较高证据等级的研究结果，故目前国内外对于有生育要求无症状无宫腔受压的肌壁间子宫肌瘤的处理尚无一致的指南推荐意见。但基于目前的研究结果我们得到以下提示：较大的肌壁间子宫肌瘤（直径≥4 cm），即使没有宫腔变形，也可能会对妊娠造成负面影响[11，13-14，23，28-29]，而肌瘤剔除术可能有助于改善术后妊娠，虽然研究证据尚不充分[3，26-29]。尽管目前的研究证据尚不足以支持为改善生育行子宫肌瘤剔除术，但目前的研究结果提示，子宫肌瘤剔除术对生育无明显负面影响。Samejima等[30]的研究显示，肌瘤合并不明原因不孕的患者行子宫肌瘤剔除术有利于提高ART的妊娠率。若不孕患者合并直径≥4 cm的肌壁间肌瘤，在除外其他原因引起不孕的情况下可以考虑行子宫肌瘤剔除术来改善生育[31]。2015年Galliano等[29]也指出直径≥4 cm FIGO分型3～6型的肌瘤建议手术剔除。对于较小的肌壁间肌瘤只有多次IVF失败且手术风险较低的情况下才建议手术切除，这与我们的观点一致。

6 小结

目前的研究提示，一定大小和数量的无宫腔受压肌壁间子宫肌瘤可能会通过引起子宫异常收缩和蠕动、子宫内膜功能改变等方式影响胚胎着床和成功妊娠。由于缺乏高质量的研究证据支持，故目前国内外对于有生育要求无症状无宫腔受压的肌壁间子宫肌瘤的处理尚无一致的指南推荐意见。对于直径较大的肌壁间子宫肌瘤（直径≥4 cm）行子宫肌瘤剔除术似乎对改善生育有帮助。临床医生需根据患者的年龄、肌瘤的大小和位置等情况采取个体化的治疗方案。目前仍需要更多高质量的相关研究提供更多的循证医学证据，为无宫腔受压肌壁间肌瘤患者在妊娠相关问题方面予以较为科学合理的临床建议，获得较为规范的指导原则，达到最好的治疗效果，增加患者受益。

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（收稿日期：2019-02-19  本文編辑：李亚聪）