中国中医科学院著名老中医治疗冠心病用药规律分析

随着我国心血管病危险因素，如高血压、血脂异常、吸烟、酗酒等流行趋势明显，导致了心血管病的患病率持续增加。据报道，截至2015年，我国冠心病人数已高达1 100万[1]。中医理论认为，冠心病属“胸痹”的范畴，《素问·脏气法时论》云：“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛”。中国中医科学院作为国家级中医药科研机构，自建院起汇集了众多知名的中医药学家，其在各自领域都有颇深的学术造诣，继承其宝贵的学术精华，对于中医学术理论的提升具有重大意义。本研究依托中医传承辅助平台系统(TCMISS)V2.5，采用关联规则、改进互信息法、熵聚类等数据挖掘方法，通过分析总结中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的经验，探讨其治疗冠心病的用药规律，为今后临床应用及新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 著名老中医纳入标准 ①国家中医药管理局公布的国医大师或全国第1～5批老中医专家；②工作单位：中国中医科学院。

1.2 医案纳入标准 同时满足以下条件：①记载病案的诊断为冠心病；②病案四诊信息完整，具体方药、剂量明确者；③对于多次复诊的病案，纳入首诊处方，并且疗效明显(如首诊无效，次诊有效，则纳入次诊处方)。

1.3 著作来源 收集1956年—2017年中国中医科学院著名老中医著作，包括《中国中医科学院名医名家学术传薪集》《翁维良临证实录》《翁维良活血化瘀十二法》《国医大师路志正临证精要》《路志正(中国中医科学院著名中医药专家学术经验传承实录)》《陈可冀学术思想及医案实录》《陈可冀(中国中医科学院著名中医药专家学术经验传承实录)》《陈可冀学术思想与医疗经验选集》《国医大师验案良方》《国医大师刘志明临证经验集》《周文泉老年病临床治验》《蒲辅周医案》《沈绍功验案精选》《中国百年百名中医临床家丛书—蒲辅周》《岳美中医案集》《国家级名老中医冠心病验案良方》。共收录了路志正、陈可冀、翁维良、刘志明、周文泉、高荣林、王今觉、蒲辅周、沈绍功、薛伯寿、余瀛鳌、岳美中、陈鼎祺13位著名老中医治疗冠心病的医案及论述，剔除不符合标准及重复医案，共纳入102条(方剂)。

1.4 数据挖掘的软件平台 数据录入的软件为中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台系统(TCMISS)V2.5。

1.5 数据的标准化处理 为方便数据统一，防止数据离散过大，录入过程中须规范数据信息，对中药进行规范化处理，中药名参考《中药学》[2]和《中国药典》[3]，如将法半夏、姜半夏、清半夏统一为半夏，玄参、元参统一为玄参等。证候要素统一的参考标准依据王永炎院士等提出的证候要素分类标准[4]。病案的症状与病名按当前国家标准、专业标准进行规范。

1.6 数据录入 数据的录入与统计分析过程采用双人双机独立录入，以确保录入数据的真实性，确保相异率控制在5%以下。

1.7 数据分析 通过中医传承辅助平台系统(TCMISS)V2.5“数据分析系统”中的“方剂分析”进行药物频次分析，采用关联规则、改进互信息法、复杂系统熵聚类及无监督的熵层次分析等进行药物组方规律及新方发现。

2 结 果

2.1 证候要素 证候要素分析结果显示，排在前5位的分别是：血瘀(64次，占62.3%)、气虚(44次，占43.1%)、痰浊(41次，占40.2%)、阴虚(25次，占24.5%)、阳虚(10次，9.8%)，将证候要素根据出现的频次按从大到小排序。详见表1。

表1 中国中医科学院著名老中医治疗冠心病证候要素频次分布 次(%)

2.2 常用单药 中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的102个方剂中包含178味药物，共出现1 393次。进行“频次分析”可得出从高到低的排序，出现频次≥20次的共有28味药物，其中，出现频率最高的单味药为丹参，出现频次排在前5位的药物分别是：丹参(64次，占62.7%)、川芎(50次，占49.0%)、赤芍(43次，占42.2%)、半夏(42次，占41.2%)、瓜蒌(41次，占40.2%)。详见表2。

表2 中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的单药分布(频次≥20次) 次(%)

2.3 常用对药 应用TCMISS V2.5关联规则分析模块，支持度个数设为20，置信度设为0.8，得出中国中医科学院著名老中医治疗冠心病最常用的对药有川芎-丹参(36次，占35.1%)、红花-川芎(32次，占31.4%)，按出现频次的高低进行排序，得出出现频次≥24次的药物共有13对。详见表3。

表3中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的对药分布(频次≥24次)次(%)

序号对药配伍频次序号对药配伍频次1川芎-丹参36(35.1)8丹参-瓜蒌 28(27.4)2红花-川芎32(31.4)9半夏-瓜蒌 28(27.4)3赤芍-川芎31(30.4)10红花-赤芍 26(25.5)4赤芍-丹参31(30.4)11红花-丹参 26(25.5)5郁金-丹参31(30.4)12 麦冬-五味子26(25.5)6薤白-瓜蒌30(29.4)13半夏-甘草 24(23.5)7丹参-黄芪28(27.4)

2.4 常用角药 中国中医科学院著名老中医治疗冠心病最常用的角药有红花-赤芍-川芎(25次，占24.5%)、川芎-赤芍-丹参(24次，占23.5%)、红花-川芎-丹参(24次，占23.5%)，按出现频次的高低进行排序，得出出现频次≥20次的药物共有8对。详见表4。

表4 中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的角药分布(频次≥20次) 次(%)

注：“支持度个数”设为20，“置信度”设为0.8

2.5 基于关联规则的中药配伍规律分析 基于关联规则发现，中国中医科学院著名老中医治疗冠心病中药之间关联度高的药物组合有：红花+赤芍→川芎(置信度为0.961 5)，半夏+薤白→瓜蒌(置信度为0.952 4)。详见表5。并用网络图显示。详见图1。

表5 中国中医科学院著名老中医治疗冠心病药物关联规则分析

注：仅列出置信度>0.8的中药组合

图1 药物关联规则的网络展示

2.6 核心药物组合及新方发现

2.6.1 核心药物组合分析 根据方剂数量，结合经验判断及不同参数提取数据的预读，将相关度设置为7，惩罚度设置为2，基于复杂系统熵聚类得到165条2味药的组合，再点击“提取组合”，可以得出44组3味药的组合，在上述核心组合的基础上，点击“提取组合”，运用无监督的熵层次分析，提取出用于新方聚类的核心组合22个。详见表6。

表6 中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的核心组合

2.6.2 新方发现 根据新方聚类的22个核心组合，进一步聚类得到中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的11个新处方，详见表7。新方药物的关联可用网格图来展示。详见图2。

表7 基于熵层次分析的新处方

图2 新方组合

3 讨 论

冠心病为临床常见病、多发病，本研究发现中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的常见证候要素是血瘀、气虚、痰浊等，清代曹仁伯在《继志堂医案·痹气门》中指出：“胸痛彻背，是名胸痹……此不惟痰浊，且有瘀血，交阻隔间。”可见痰浊、瘀血的重要，痰瘀相搏，交阻心脉，引发胸痛。《医林改错》云：“无气即虚，必不能达于血管，血管无气必停留而虚”，结合冠心病病人临床多伴有乏力、气短等气虚的症状，认为本病病机当先有心气虚弱，血运迟涩，血脉受阻，逐步形成不同程度的瘀血、痰阻等，痹阻心脉，不通则痛[5]。李鸥等[6]基于中医临床信息采集系统，对多家医院1 024例冠心病住院病人进行调查，发现冠心病的中医证候要素占前3位的分别是血瘀、气虚、痰浊，再次佐证了活血、益气、化痰治疗冠心病的重要性。

本研究通过药物频次及复杂网络分析可知，中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的常用单药是：丹参、川芎、赤芍、半夏，频率分别为62.7%、49.0%、42.2%、41.2%。其中，丹参首载于《神农本草经》，药理研究发现其具有扩张血管的功效，保护心血管的有效成分之一为丹参酮ⅡA，具有扩张冠状动脉、改善心肌缺血等作用，目前以其为主要成分的丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在临床上广泛用于治疗冠心病[7-8]。川芎主要成分有川芎嗪与阿魏酸等，具有抗血小板聚集、扩张血管等诸多作用[9]。《医学衷中参西录》言赤芍“化瘀血，赤者较优……为其能化毒热之瘀血不使溃脓也”，多个实验研究表明其通过避免氧化损伤、调节凋亡基因与促凋亡基因的表达等途径达到心脏保护作用[10]。《主治秘要》记载半夏“燥胃湿，化痰，益脾胃气，消肿散结，除胸中痰涎”，现代药理研究表明，半夏具有降低全血黏度、抑制红细胞聚集等作用[11]。中国中医科学院著名老中医治疗冠心病常用的对药有：川芎-丹参、红花-川芎等，对药在临床上常发挥着相须、相使的作用，如川芎与丹参，《本草纲目》云：“川芎，血中气药也。肝苦急，以辛补之，故血虚者宜之。辛以散之，故气郁者宜之”。丹参活血祛瘀合川芎活血行气亦能增强活血力度。中国中医科学院著名老中医治疗冠心病常用的角药是红花-赤芍-川芎、红花- 赤芍-丹参等，其中，红花活血散瘀，赤芍散瘀止痛，川芎活血行气，三药配伍共奏活血行气止痛之效，即临床验方冠心Ⅱ号的核心药物。

本研究基于关联规则发现关联度较高的中药配伍有：红花+赤芍 →川芎(置信度为0.961 5)，半夏+薤白→瓜蒌(置信度为0.952 4)，红花+赤芍+丹参→川芎(置信度为0.952 4)，这几种药物多具有活血化瘀、宽胸理气的作用，同时与出现频率最高的药物相互印证。纵观关联规则的网格图发现，核心药物主要是瓜蒌薤白半夏汤、冠心Ⅱ号、生脉饮等的药物组成。《金匮要略》云：“胸痹不得卧，心痛彻背，瓜蒌薤白半夏汤主之”，临床主要用于治疗痰浊瘀阻证；冠心Ⅱ号由著名中医学家郭士魁创制，方含丹参、川芎、赤芍、红花、降香等，主要用于治疗冠心病气滞血瘀证；生脉饮主要用于气阴两虚证冠心病。国家名老中医路志正临床善以生脉饮加减治疗气阴两虚证冠心病，认为此证型病人往往有多汗之证，临床多加生牡蛎、生龙骨、浮小麦以收敛止汗[12]。

本研究运用无监督的熵层次分析发现治疗冠心病的22组核心药物组合，由此推出11个新处方。其中，处方1由薤白、半夏、瓜蒌、牡蛎、龙骨组成，具有祛痰宽胸及镇静安神的作用，可用于痰浊瘀阻证；处方2由黄芪、丹参、甘草、地龙、三棱组成，益气活血为主，气虚血瘀证的冠心病可考虑用此方；处方3由麦冬、五味子、太子参、酸枣仁、北沙参组成，益气养阴为主，适用于气阴两虚证的冠心病病人。发现候选新处方多为治疗冠心病常用经典方剂的核心方药，如瓜蒌薤白半夏汤、生脉饮等，与前期得出的治疗冠心病的显性经验相互印证。此外发现候选新处方除了强调活血、益气、祛痰外，还兼顾安神、行气、健脾、疏肝等。国家名老中医翁维良治疗冠心病多强调双心同调，解郁安神，临床多用合欢皮解郁安神，五味子宁心安神，香附、柴胡疏肝解郁等[13]；国家名老中医路志正擅从脾胃论治冠心病，治以健脾益气、运脾化浊、疏肝理脾等法，疗效显著[14]。

临床治疗冠心病及开发新药时，应首先考虑以血瘀、气虚、痰浊为主要适应证，单药优先考虑丹参、川芎、赤芍等，对药优先考虑川芎-丹参、红花-川芎、赤芍-川芎等，角药优先考虑红花-赤芍-川芎等；配伍优先考虑红花、赤芍配伍川芎，半夏、薤白配伍瓜蒌，红花、赤芍、丹参配伍川芎；核心组合优先考虑：薤白-半夏-瓜蒌、黄芪-甘草-丹参、麦冬-五味子-太子参等；新候选方优先考虑：薤白、半夏、瓜蒌、牡蛎、龙骨；黄芪、丹参、甘草、地龙、三棱；麦冬、五味子、太子参、酸枣仁、北沙参等。本研究借助中医传承辅助平台，采用关联规则、改进互信息法、熵聚类等数据挖掘方法分析中国中医科学院著名老中医治疗冠心病的处方用药规律，今后还可采用贝叶斯网络、神经网络、决策树等人工智能数据挖掘技术进行多视角分析。此外，本研究仅对中国中医科学院的13位著名老中医医案及论述进行研究，样本量相对较少，但是为临床探究冠心病的用药规律进行了有益的探索和启示，希望其结果能为今后中医药治疗冠心病基础、临床研究及新药研发提供参考。