伴杏仁核肥大的颞叶癫痫的临床及病理特征

朱 莎，徐宗胜，夏 晴，方筱静，赵丹华，刘献增,2△

(1. 北京大学国际医院神经内科，北京 102206； 2. 北京大学人民医院神经内科，北京 100044)

颞叶内侧癫痫(mesial temporal lobe epilepsy, MTLE)是最常见的癫痫类型，往往为药物难治性癫痫。伴海马硬化的MTLE已被大量报道，同为颞叶内侧结构的杏仁核可能在MTLE中具有重要作用，却未引起足够重视，因而相关研究较少。成年起病的MTLE常常可观察到杏仁核肥大(amygdala enlargement, AE)[1]。8%的MTLE在头颅MRI的T1及Flair像上可观察到一侧AE[2]，12%的“MRI阴性”的颞叶癫痫患者可发现AE[3]，4%的难治性颞叶癫痫可观察到AE[4]。越来越多的研究发现痫性放电与AE为同侧，因此，AE可能是MTLE的致痫区。本研究旨在总结伴AE颞叶癫痫的临床特征、视频脑电图(video electroencephalogram，VEEG)、影像学表现及病理特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2017年1—6月于北京大学国际医院神经内科就诊并行手术治疗的3例伴AE颞叶癫痫患者，头颅MRI的T2及Flair像均表现为非强化的AE，均无海马硬化或颅内肿瘤表现。根据临床表现、VEEG、影像学检查，由癫痫专家及放射科专家共同确诊颞叶癫痫及AE，回顾性分析患者的临床资料并进行随访。

1.2 头颅MRI检查及杏仁核体积测量

为了排除癫痫所致的脑损伤，3例均在发作7 d后行头MRI检查。采用3.0T磁共振扫描仪，应用T1加权磁化强度预备梯度回波序列(T1weighted magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence，T1W1MP RAGE)， 层厚1 mm，无间隔3D扫描采集大脑数据。采用西门子后处理工作站测量感兴趣区域软件，手动勾画每一层杏仁核面积，每层面积乘以层厚再相加得出体积。本研究以冠状位切面为主要测量切面，杏仁核的解剖定界参照Watson等[4]的定界标准。

1.3 VEEG监测

采用国际10-20电极放置系统，记录头皮VEEG，包括发作间期、发作期及术后定期随访头皮VEEG以及皮层VEEG，1例患者在杏仁核区域放置颅内深部电极并行VEEG监测。

1.4 单光子发射计算机断层成像术及正电子发射计算机断层显像检查

在行该检查前连续记录头皮VEEG，检查前至少6 h内无临床及亚临床发作。2例患者行单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)检查，1例行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography, PET)检查。

1.5 手术及病理检查

根据临床表现、VEEG、影像学表现及优势大脑半球确定手术范围，3例患者均行颞叶前极+杏仁核海马切除术，病理组织常规经苏木精-伊红(hematoxylin-eosin, HE)染色+免疫组织化学染色(包括NeuN、GFAP、NF、Nestin、MAP2和Olig2等)。

1.6 随访

术后3个月、半年分别评估临床发作情况及复查头皮VEEG。

2 结果

2.1 临床特征

3例患者中男1例、女2例，发病年龄21～40岁。2例表现为夜间入睡后继发全面性强直-阵挛发作，持续2～3 min，频率为每月1～10余次，其中1例1年后于清醒状态下出现复杂部分性发作，表现为愣神、眨眼、右手自动，持续约30 s，几乎每天均有发作。第3例表现为复杂部分性发作，如咂嘴及吐舌，持续2 min左右，睡眠、清醒状态均有发生，几乎每周均有发作。3例均伴有明显的焦虑状态，无记忆障碍。患者均无热性惊厥史，自幼发育正常，无出生时缺血缺氧性脑病病史，其中1例有可疑癫痫家族史。

2.2 头颅MRI检查结果

3.0T MRI薄层扫描显示1例为右侧AE，2例为左侧AE(图1)。

2.3 杏仁核体积测量结果

3例非肥大侧杏仁核体积为(1 276.3±156.9) mm3，肥大侧杏仁核体积为(2 123.7±131.8) mm3(表1)。

2.4 VEEG监测

2例发作间期痫性放电与AE同侧，1例发作间期痫性放电为双侧，3例均以前、中颞区为著。3例在减药及睡眠剥夺情况下行VEEG检查，发作期VEEG提示3例异常放电均起源于AE侧，并局限于前、中颞区，其中1例行立体定向引导下脑深部电极植入术，颅内深部电极VEEG监测提示异常放电由一侧颞前叶及内侧结构起始，以杏仁核为著，与MRI及头皮VEEG结果一致；另外2例术中行皮层VEEG监测，发作间期与头皮VEEG结果一致。

A, amygadala enlargement on the right side (white arrow); B, amygadala enlargement on the left side (white arrow).图1 头颅MRI Flair像Figure 1 Head MRI Flair image

2.5 SPECT及PET检查结果

2例行发作间期SPECT检查均未见异常，1例行发作间期PET检查表现为肥大的杏仁核低代谢(图2)。

表1 3例患者的杏仁核体积Table 1 The amygdala volumes of the 3 patients

AE, amygdala enlargement.

2.6 组织病理检查结果

3例患者的组织病理检查结果为杏仁核及颞叶局灶性皮层发育不良(focal cortical dysplasia, FCD)， 均表现为颞叶皮层局灶分层结构不清及柱状排列紊乱，出现气球样变神经元，杏仁核可见异型神经元及气球样细胞(图3)， 其中1例海马锥体细胞数量明显减少，尤以大锥体细胞为著。根据2011年国际癫痫协会FCD分类标准，前2例为FCDⅡb型，后1例为FCDⅢa型(伴海马硬化)。

图2 PET检查显示左侧肥大的杏仁核低代谢Figure 2 Positron emission tomography examination showed hypometabolism in the enlarged amygdala on the left

图3 杏仁核中可见气球样细胞(黑色箭头，HE ×40)Figure 3 Balloon like cells in the amygdala (black arrow, HE ×40)

2.7 随访结果

术后3个月、半年随访，患者临床无发作，VEEG提示术区术后慢波活动，偶见尖波发放(表2)。

3 讨论

颞叶内侧结构包括海马、杏仁核、内嗅皮质及梨状皮质，对致痫性损伤尤其敏感。MTLE通常以海马硬化为特征，有关杏仁核与癫痫的研究较少，一方面由于杏仁核解剖界限难以辨认[5-6]，另一方面，尚不能通过常规方法精准定位异常放电起源于杏仁核。近年来，在“MRI阴性”的颞叶癫痫中可观察到AE[3,7]。“MRI阴性”被定义为无皮层病变，无海马硬化，无颞叶内侧结构的信号增高，但无法完全避免术后组织病理可能为海马硬化[8]。

迄今为止，杏仁核的体积通常采用以下4种方法确定：(1)MRI肉眼直接观察确定，(2)手动测量杏仁核复合体，(3)基于体素的MRI形态分析(voxel based morphometry, VBM)方法，(4)FreeSurfer软件自动测量[9]。本研究利用高分辨MRI，采用手动绘出杏仁核的边界，进而测量杏仁核体积。本研究中，肥大侧杏仁核的体积明显大于非肥大侧，但由于样本量少，未设立正常对照，这是本研究的不足之处。目前，国内关于正常人群杏仁核体积测量的最大样本数据为956.45～1 584.3 mm3[10],与该研究相比，本研究非肥大侧杏仁核体积在其正常范围内，但肥大侧体积明显高于其正常范围。

表2 3例伴杏仁核肥大的颞叶癫痫患者的临床资料Table 2 Clinical data of 3 patients with temporal lobe epilepsy with enlarged mygdale

CPS, complex partial seizures; SGTCS, secondarily generalized tonic-clonic seizure; VEEG,video electroencephalogram; AE, amygdala enlargement; SGTC, secondarily generalized tonic-clonic; FCD, focal cortical dysplasia.

本研究显示，3例伴AE颞叶癫痫患者的发病年龄均在成年以后，临床表现以复杂部分性发作为主，伴有明显的焦虑状态，发作间期痫性放电与AE同侧，异常放电以前、中颞区为著，组织病理结果为局灶性皮层发育不良。既往研究发现，与海马硬化相比，伴AE颞叶癫痫发病的患者年龄偏大，有文献报道平均年龄为32.2岁，3～75岁均可发病，以复杂部分性发作常见，很少出现继发全面性强直-阵挛发作[9]。本研究3例患者的发病年龄为21～40岁，2例虽临床表现为全面性强直-阵挛发作，但发作期头皮VEEG显示颞区起源，从而推测为继发全面性强直-阵挛发作。本研究中2例继发于复杂部分性发作的继发全面性强直-阵挛发作均在夜间睡眠中发生，既往研究发现，14%的病例在入睡后出现继发全面性强直-阵挛发作[11]，说明伴AE颞叶癫痫出现继发全面性强直-阵挛发作并不是偶然现象，但其原因目前还没有合理的解释，需要进一步研究。杏仁核的功能与情感、精神行为及认知有关，故颞叶癫痫患者常伴有精神行为障碍。在不伴海马硬化的颞叶癫痫中，AE与焦虑及精神障碍有关[12-13]，本研究3例患者的临床症状均伴有焦虑障碍，与文献报道一致[11]。

动物试验研究发现，杏仁核可能点燃惊厥发作[14]，临床研究显示，直接刺激杏仁核可引起复杂部分性发作[15]。颅内脑电图研究表明，5%～10%的颞叶癫痫起源于杏仁核[7,16]。近来，Wieser[17]通过颅内深部电极发现5%的颞叶癫痫异常放电起源于杏仁核。Bartolomei等[18]和Takaya等[19]通过深部电极同样发现MTLE的异常放电可起源于杏仁核。本研究2例患者发作间期痫性放电与AE同侧，1例患者发作间期痫性放电为双侧性分布，且异常放电以前、中颞区为著，3例发作期VEEG异常放电均起源于AE侧，其中1例脑深部电极显示发作期异常放电起源于肥大杏仁核区，推测肥大杏仁核可能为颞叶癫痫亚型的致痫区。

伴AE颞叶癫痫的发病机制并不明确，可能与神经发育异常[如FCD、良性肿瘤(如错构瘤)或者低级别胶质瘤和神经免疫炎性疾病]有关[19-20]。有研究报道在颞叶癫痫中，神经免疫疾病可能是成年起病的原因之一[21]。癫痫是自身免疫性脑炎的重要表现，而持续的慢性炎症可能导致AE[16]。本研究3例患者血液检查均未发现肿瘤、免疫等因素，但遗憾的是3例患者均未进一步筛查脑脊液的相关指标，说明神经免疫等因素在颞叶癫痫中并未引起足够重视。对于成年起病的颞叶癫痫，若有神经免疫因素参与发病过程，通过免疫调节治疗，癫痫可能得到有效控制，因而建议完善脑脊液检查，进一步除外副肿瘤及神经免疫因素。既往研究发现，伴AE的颞叶癫痫患者术后组织病理最常见的为FCD。本研究3例患者术后组织病理均为FCD，推测FCD可能为AE最重要的病因。以往文献报道，仅不到20%的伴AE颞叶癫痫病例有热性惊厥史[9]，本研究3例患者均无热性惊厥史，推测热性惊厥与发病无关。

研究显示，伴AE颞叶癫痫患者的SPECT及PET检查多表现为肥大杏仁核低灌注及低代谢，也可表现为正常。约91%～100%的病例PET检查显示AE侧颞叶内侧低代谢[9]。另有研究证实，100%的患者发作间期PET表现为低代谢，78%的患者发作间期SPECT表现为低灌注[22]。本研究仅1例患者行PET检查，显示低代谢，另外2例行SPECT检查未见异常，难以确定PET与SPECT检查的一致性。

与伴海马硬化颞叶癫痫相比，伴AE颞叶癫痫对抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)的反应好。有研究对33例伴AE颞叶癫痫患者给予常规AEDs治疗，发现经过半年到1年的随访，67%的患者未再发作且肥大杏仁核体积缩小，33%的患者起始疗效还可以，但逐渐出现疗效减退现象，而且杏仁核体积没有明显变化，据此推测杏仁核可能为致痫区[11]。Kimura等[22]发现，伴单侧AE颞叶癫痫的患者给予卡马西平治疗为主，74%的患者获得完全缓解，17%明显改善，9%为难治性癫痫，难治性癫痫最终行手术治疗，术后随访8～10年未再发作。Kim等[23]对12例伴AE难治性癫痫行手术治疗，99%的患者未再发作。研究显示，伴AE颞叶癫痫术后组织病理主要为FCD及低级别胶质瘤，最常见的是FCD。Kim等[23]的研究显示8例患者术后病理为FCD(其中5例合并海马硬化)， 2例为神经节神经胶质瘤，1例为星形细胞瘤，1例为少突神经胶质瘤。低级别胶质瘤容易侵犯颞叶内侧区域，包括杏仁核，通常缺乏影像特征，如钙化、囊性改变和强化[24]。伴AE颞叶癫痫的患者，如果病理检查确诊为肿瘤，与非肿瘤性患者相比，发病年龄通常更小，而且常表现为药物难治性癫痫[23]。本研究中3例患者均表现为药物难治性癫痫，最终行海马杏仁核切除术，术后组织病理均显示杏仁核及颞叶FCD，未发现肿瘤。根据2011年国际癫痫协会FCD分类标准，2例为FCDⅡb型，1例为FCDⅢa型，即伴海马硬化。FCD与海马硬化共存已被广泛认识，海马硬化可能为FCD所致的颞叶癫痫继发性改变[25]。

综上所述，AE可能为颞叶癫痫的一种亚型，临床中应注意在“MRI阴性”的颞叶癫痫患者中是否存在AE的可能，当药物治疗难以控制发作时，手术治疗具有良好效果，FCD可能是伴有AE颞叶癫痫的最常见的组织病理特点。