孕妇血清维生素E、氧化应激损伤指标与子痫前期的相关性研究

郭冰杰 杨彩梅

子痫前期(preeclampsia，PE)是一种多系统疾病，在妊娠20周后以高血压、脏器功能损害为主要临床表现[1]。该病是导致母儿患病率、病死率升高的产科主要疾病之一，特别是重度子痫前期可累及母体多个器官和系统，可导致孕妇肺衰竭、肝衰竭、肾衰竭、脑血管意外、昏迷、心力衰竭等[2]；并且其也可导致胎儿生长受限等，甚至出现新生儿窒息、死亡等情况[3]。当前临床上正在从各方面分析重度子痫前期的发病机制，希望为早期预防与诊治该病提供参考。已有研究发现氧化应激损伤在子痫前期的发病过程中有重要的作用，对孕妇氧化和抗氧化系统平衡进行评估有助于子痫前期的早期诊断，特别是子痫前期孕妇胎盘缺血、缺氧严重，主要表现为抗氧化物质降低和促氧化物质增加，补充抗氧化剂可预防子痫前期的发生与发展[4]。

血清总抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)是反映机体氧化应激损伤的重要传统指标[5]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)是目前发现的26种基质金属蛋白酶中的一种蛋白酶，可使滋养细胞侵入细胞外基质，促使正常妊娠的血管重塑[6]。胎盘生长因子(placenta growth factor，PLGF)是一种血管内皮生长因子，能增加血管的通透性，在子痫前期氧化应激损伤中发挥重要作用[7]。维生素E 是人体必需的微量营养元素，具有强大的抗氧化作用，在保障胎儿生长发育与维持正常妊娠中发挥着重要作用[8]。本研究探讨了孕妇血清维生素E、氧化应激损伤指标与子痫前期的相关性，以明确子痫前期的发生机制。现总结报道如下。

资料与方法

1.研究对象:本研究得到了北京中医医院顺义医院医院伦理学委员会的批准，两组入选者都知情同意本研究，研究时间为2016年2月～2018年12月。(1)病例组：选择住院分娩的子痫前期孕妇125例，符合国际妊娠期高血压病研究协会的子痫前期诊断标准[孕20周后出现收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg]，其中轻度95例，重度30例[轻度子痫前期：现血压≥140/90mmHg，可伴有上腹部不适、头痛等症状。重度子痫前期：至少1种临床症状或体征者：收缩压≥160～180mmHg或舒张压≥110mmHg；肝细胞功能障碍，血清转氨酶至少升高≥2倍；24h尿蛋白>2.0g或随机尿蛋白(+++)以上]。(2)对照组：同期选择孕期健康和血压正常的孕妇125例。(3)两组入选标准：单胎妊娠；孕期24～30周；随访中能够提供研究所需的基本信息。排除标准：胎儿结构畸形；胎膜早破；孕期患心脏、肝脏、肺、肾脏等重要脏器疾病及良性肿瘤；子宫先天性发育畸形；胎盘异常。

2.血清学指标检测：检测两组孕妇的空腹外周静脉血4～5ml，静置30min后离心4000r/min后取上层血清，-20℃低温下避光储存。采用酶联免疫法检测血清MMP-9、PLGF含量，采用日本日立7100型全自动生化分析仪检测血清MDA和T-AOC水平，采用高效液相质谱检测技术测定血清维生素E的含量。MMP-9、PLGF检测试剂盒购于上海森雄科技实业有限公司，MDA和T-AOC检测试剂盒购于南京建成生物工程研究所，维生素E检测试剂盒购于上海西唐生物科技有限公司。维生素E缺乏：<5mg/L；维生素E正常：5～20mg/L；维生素E过量>20mg/L。

3.临床资料调查：除了上述指标，记录所有孕妇检测时的年龄、孕周、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、空腹血糖(FBG)、血压、孕次、产次等指标。

结 果

1.一般资料比较:两组孕妇的孕周、孕次、产次、年龄等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，病例组的收缩压与舒张压都显著高于对照组(P<0.05),详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.血糖与血脂指标比较：病例组的FBG、TG、TC、LDL-C水平显著高于对照组(P<0.05)，HDL-C水平显著低于对照组(P<0.05)，详见表2。

表2 两组血糖与血脂指标比较

病例组的血清维生素E、T-AOC、MMP-9、PLGF含量都显著低于对照组(P<0.05)，详见表3。

表3 两组血清学指标比较

3.维生素E缺乏率比较:病例组的维生素E缺乏率显著高于对照组(P<0.05),详见表4。

表4 两组维生素E缺乏率比较[n(%)]

4.相关性分析:在病例组中，Pearson相关分析血清维生素E含量与FBG、TG、T-AOC、MMP-9、PLGF水平都呈现相关性(P<0.05),详见表5。

表5 子痫前期孕妇血清维生素E含量与其他指标的相关性(n=125)

5.影响因素分析:在病例组中，以维生素E缺乏作为因变量，以调查的资料作为自变量，Logistic回归分析显示FPG、T-AOC、MMP-9、PLGF为导致子痫前期孕妇维生素E缺乏的主要因素(P<0.05),详见表6。

表6 影响子痫前期孕妇维生素E缺乏的因素(n=125)

讨 论

子痫前期在我国的发生率约为1.5%，可严重威胁母儿健康[9]。当前该疾病的确切病因和发病机制依然不明确，而反映孕妇病情状况的某些血液学指标可有效预测预后，也可为改善该病的结局提供参考。已有研究显示子痫前期的发生与遗传、氧化应激、环境、生活方式等多种因素有关，特别是孕妇普遍存在全身的血管内皮细胞损伤或激活的病理改变，可引起全身各脏器功能受损，导致血液因此呈高凝状态，从而严重影响母婴的健康[10]。本研究结果显示病例组的FBG、TG、TC、LDL-C水平显著高于对照组，HDL-C水平显著低于对照组，表明子痫前期孕妇普遍存在糖脂代谢异常。

氧化应激反应是子痫前期基本的病理生理改变，其可累及母体多个器官和系统，并导致胎儿缺氧、生长发育受限[11]。在环境、遗传、免疫等综合因素的作用下，子宫螺旋动脉重塑不足、胎盘血流灌注减少、缺氧及氧化应激等都可导致血管内皮细胞受损，诱发氧化应激反应，最终发展为子痫前期[12]。在正常妊娠时，氧化应激的底物增加，同时抗氧化物质增加。但子痫前期孕妇体内氧化系统和抗氧化系统平衡失调，氧化物质增加，抗氧化物质减少。本研究结果显示病例组的血清维生素E、T-AOC、MMP-9、PLGF含量都显著低于对照组。T-AOC是细胞膜脂质过氧化重要产物，作为评价体内氧化应激常用参数，可间接了解子痫前期孕妇内皮细胞受损程度[13]。MMP-9在胚胎植入、子宫螺旋动脉重塑、胎盘形成等发挥重要作用。生理条件下，PLGF可刺激妊娠早期滋养细胞的增殖、迁移，对滋养细胞凋亡有保护性作用，有利于正常妊娠胎盘形成和发育。MMP-9表达量不足可导致滋养细胞侵入不足，胎盘绒毛间隙血流灌注减低，绒毛细胞缺血、缺氧，使得全身细小动脉发生痉挛，从而出现子痫前期临床症状[14]。

维生素E是促进人体物质代谢重要的脂溶性微量营养素，其缺乏会导致身体异常。正常浓度的维生素E能够促进胚胎的发育，其缺乏不利于胚胎的发育，可能会出现胎儿发育不良等[15]。本研究结果显示病例组的维生素E缺乏率显著高于对照组。从机制上分析，维生素E 有较强的清除自由基、抗氧化功能，维生素E缺乏可导致机体抗氧化能力下降，导致巨噬细胞泡沫化，进而形成血管内粥样斑块，进一步加重了胎盘的缺血、缺氧，诱发子痫前期的形成[16]。

目前子痫前期的发生目前普遍倾向“两阶段学说”，多种胎盘因子并进入母体血液循环，发生系统性氧化应激作用；而孕妇抗氧化能力的降低也可增加子痫前期的风险。有研究表明或许是由于子痫前期孕妇自身对氧化应激易感性强[17]。也有研究显示子痫前期孕妇血清维生素E 水平低于健康孕妇，当随着膳食和维生素E 补充剂的干预，孕妇血清E水平呈上升趋势，表明孕妇血清维生素E水平与子痫前期发病具有显著相关性[18]。本研究Pearson相关分析子痫前期孕妇的血清维生素E含量与FBG、TG、T-AOC、MMP-9、PLGF水平都呈现相关性；Logistic回归分析显示FPG、MMP-9、PLGF为导致子痫前期孕妇维生素E缺乏的主要因素。MMP-9、PLGF表达下降，限制了滋养层细胞的浸润能力，导致维生素E水平下降，从而影响胎盘和胎儿的发育。T-AOC下降也可导致局部细胞炎性反应的不断增强，使胎盘局部出现氧化应激，促使机体血糖水平增加，同时导致血管的内皮受损，可导致维生素E缺乏[19,20]。本研究也存在一定的不足，由于样本数量比较少，各指标之间的关系还有待于深入分析。

综上所述，子痫前期孕妇血清维生素E普遍呈现缺乏状态，可通过调控糖脂代谢、氧化应激等途径参与子痫前期的发生。