新疆少数民族地区IMRT治疗肺癌诱发的急性放射性肺损伤的危险因素研究

朱成斌 古丽娜尔·吐尔地 赵 辉

近年来，肺癌在胸部肿瘤中的发生率逐年升高。目前，其临床治疗以放、化疗为主，其中调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)能精确地控制肿瘤照射剂量，减少对正常组织的放射性损伤，是胸部肿瘤放射治疗的重要治疗手段[1]。急性放射性肺损伤(acute radiation-induced lung injury，ARILI)是肺癌放疗中最常见的并发症之一，可诱导发生放射性肺纤维化，严重的甚至导致患者死亡[2,3]。虽然IMRT可提高肺癌的治疗效果，但仍有20%～40%的患者出现了ARILI的症状，呼吸功能及生活质量受到严重影响，甚至危及生命[4～6]。如何减少并预防肺癌患者IMRT治疗引起的ARILI的发生是当前放射性治疗的重要内容。本研究将探究新疆地区少数民族维吾尔族肺癌患者行IMRT放疗发生急性放射性肺损伤的相关危险因素，为临床其他民族预测并应对ARILI治疗提供参考。

材料与方法

1.临床资料:回顾性选取笔者医院放疗中心2016年1月～2017年12月247例行IMRT治疗的肺癌患者作为研究对象。纳入标准[2]：①维吾尔族患者；②胸部CT检查肺部有阴影，纤维支气管镜穿刺检查确诊细胞癌变的肺癌患者；③均接受化疗后行IMRT治疗者；④放疗总剂量≥50Gy，且患者Karnofsky评分≥70分。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②合并自身免疫疾病者；③合并心血管疾病者。本研究开始治疗即进行随访，时间为12个月，且经笔者医院伦理学委员会批准进行。

2.方法:所有患者均采取同步放、化疗，化疗后间隔至少4h再行调强放射治疗IMRT。(1)化疗：患者化疗方案有培美曲塞+卡铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂/顺铂等，化疗周期一般为2～6个周期，化疗的同时还采取放疗。(2)放疗：采用Pinnacle 39.0m治疗计划系统放疗计划设计。根据患者CT图像勾画确定放疗靶区，包括纵隔窗和肺组织窗，可见阳性淋巴结、内肿物及正常组织器官。肺部病灶和纵隔肿大淋巴结属于肿瘤靶区(gross target volume，GTV)，在GTV 基础上外放0.5～0.8cm的区域则定义为临床靶区(clinical target volume，CTV)，包括影像学证实转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区。计划靶区(planning target volume，PTV)在 CTV基础上向四周再外扩 0.5cm。根据实际要求，95%PTV 体积要达到处方剂量，为50～63Gy/25～30f，5～6周，单次剂量为 1.8～2.2Gy，5次/周。其他正常器官限量如下：脊髓最大剂量<45Gy；肺V20<30%(同步化疗V20<28%)，V30<20%，V5平均肺剂量<15Gy；食管V50<50%；心脏V30<40%。

3.观察指标:放射性损伤评估：放疗后每4周进行随访，收集临床影响学及相关检测结果，并记录患者相应的症状表现。参照急性放射性肺损伤诊断标准，结合临床表现、CT结果及肺功能评估患者放疗后肺部急性损伤情况：由无变化至致命性损伤依次分为1～5级，1 级：无症状，仅影像学改变；2 级：有症状，不影响基本日常活动；3 级：有症状，影响基本日常活动，需要吸氧；4 级：生命威胁，辅助通气；5 级：死亡[6]。当评分≥2级时是急性放射性肺损伤(ARILI)，临床研究显示，当患者急性放射性肺损伤时，生存质量和临床治疗会受到严重影响，本研究将放射性肺损伤评分≥2级的患者纳入相关因素分析[7]。

结 果

1.临床资料及ARILI的发生率:247例采用IMRT治疗的肺癌患者中有48例(19.43%)发生急性放射性肺损伤。患者临床资料见表1。

表1 NSCLC患者临床资料

2.ARILI发生的相关影响因素分析:单因素分析发现年龄、肺功能FEV1%、平均肺剂量MLD、剂量参数[V20(%)、V30(%)]和ARILI的发生密切相关，且差异有统计学意义(P<0.05)；而性别、放疗部位、病理类型、总放疗剂量与ARILI的发生无关(P>0.05,表2)。

表2 影响ARILI发生的单因素分析

3.ARILI发生的多因素分析：经多因素分析显示，年龄>60岁、FEV1%<70%、V20(%)>28%、MLD>13Gy与ARILI发生率呈显著相关(P<0.05)，是ARILI发生率的独立影响因素(表3)。

表3 影响ARILI发生的临床多因素分析

讨 论

放射性治疗是敏感组织在辐射下易产生不可逆转的放射性损伤[8～10]。尤其是胸部肿瘤放疗中最常见的并发症急性放射性损伤(ARILI)，严重可能导致肺癌患者死亡。虽然，IMRT在治疗胸部恶性肿瘤中能将射线集中在制定区域并精确地控制肿瘤照射剂量，具有其他放疗不可替代的优势，但仍有部分患者因多方面因素的影响发生了ARILI，生命受到严重威胁[8,10～12]。目前，国外有关ARILI发生的相关影响因素研究较多，但不同地域存在差异，人群发病原因也有可能不同，因此实际治疗中需要根据不同区域的病因特点采取治疗[2,10,11]。本研究选取了247例维吾尔族肺癌患者作为研究对象，共有48例发生了ARILI，发生率为19.43%，通过单/多因素分析旨在探究影响ARILI发生的危险因素，帮助制定适合中国少数民族的IMRT放疗方案。

国内研究报道，ARILI发生的原因是复杂多样的，例如临床因素肺部感染、COPD、肺功能不全、放疗照射剂量参数V20、MLD等[2,4,5,11～14]。此外，还有研究表明患者一般资料如年龄、性别、生活习惯等也与急性重症放射性肺损伤的发生密切相关, 李洪选的研究结果证实了这一点。本研究单因素分析发现，维吾尔族肺癌患者的年龄、是否吸烟、肺功能FEV1%等与ARILI发生有关(P<0.05)。随着患者年龄的增加，免疫系统发生变化，癌症细胞侵袭组织诱导炎性反应，机体抵抗力变差，体质逐渐下降，无法承受放射治疗造成的损失，从而发生了ARILI[12]。同时，研究证实，长期大量吸烟的患者(超过20年)，胸部影像学结果显示肺组织钙化或纤维化，肺功能下降，也增加了ARILI发生的危险。另一方面，除了上述影响外，还有放疗剂量参数如V20、MLD等对诱导急性放射性肺损伤有较大影响也已得到大部分研究证实[12,13]。

本研究单因素分析再次检验了平均肺剂量MLD、剂量参数[V20(%)、V30(%)]和ARILI的发生明显有关，差异有统计学意义(P<0.05)。考虑到放射性肺损伤发生原因复杂多变，多因素分析的结果可能更可靠。因此本研究对可能的危险因素结果进行了多因素分析发现，年龄>60岁、FEV1%<70%、V20(%)>28%、MLD>13Gy与ARILI发生率呈显著相关(P<0.05)，是ARILI发生率的独立影响因素。有研究表明，V20和V30均是诱导ARILI发生的重要因子，本研究结果则提示了V20(%)>28%较V30(%)对诱导放射性肺损伤发生更明显，说明V20(%)>28%是ARILI的独立易发因素[15，16]。同时，MLD>13Gy也是ARILI的易发因素。

综上所述，影响急性放射性肺损伤发生的危险因素较复杂，既有临床因素如年龄、肺功能等，还包括放射治疗的剂量等，众多因素之间还可能相互影响。因此，IMRT治疗肺癌中，针对老年、吸烟、肺功能较差的患者应制定个体化放疗方案和预防治疗措施，同时设定合适的放疗参数如V20、V30、MLD剂量等，尽可能减少ARILI的发生。