补硒治疗甲状腺功能正常的慢性淋巴细胞性甲状腺炎的疗效探究

冼秋花 刘美志 孙杜桑 邱军辉 雷 涛

慢性淋巴细胞性甲状腺炎(hashimoto thyroiditis，HT)是T细胞介导的免疫炎性反应，由日本研究者慢性淋巴细胞性策于1912年首先报道而得名，归属于自身免疫性甲状腺炎。HT以甲状腺肿、甲状腺内淋巴细胞浸润与血清中甲状腺特异性自身抗体——TPOAb、TGAb水平升高为主要特征[1]。在我国HT的发生率呈上升趋势，其发生率为0.3%～10.0%，女性发生率是男性的5～10倍，以30～50岁女性居多[2]。HT患者甲状腺多呈弥漫性肿大、质韧硬，有咽部不适、吞咽困难、颈部压迫感等临床症状，其病理检查可见大量淋巴细胞及浆细胞浸润。但HT的发病机制尚未明确，可能与遗传因素、免疫失调、细胞凋亡及碘的摄入等因素有关[3]。除肝脏、肾脏组织外，硒在甲状腺组织中的含量明显比其他组织高。据相关研究报道，硒是人体内的一种必需微量元素，以硒蛋白形式杀伤炎性细胞，可抑制甲状腺组织的氧化反应，具有免疫增强的作用，能改善HT患者的自身免疫情况[4]。本研究旨在探讨补硒对甲状腺功能正常的HT患者自身抗体及甲状腺功能的影响，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料:选择2016年10月～2018年10 月在上海中医药大学附属普陀医院内分泌科接受治疗的甲状腺功能正常的HT患者120例，均符合1975年Fisher提出的慢性淋巴细胞性甲状腺炎诊断标准。纳入标准:①性别不限；②年龄18～70岁；③甲状腺功能正常且甲状腺抗体水平升高者，血清TPOAb≥60U/ml和(或)TGAb≥60U/ml；④具备对药物药理特性及可能发生反应的认知能力；⑤对本研究知情，并签署知情同意书者。排除标准:①甲状腺肿瘤患者；②经131I治疗者；③对试验药物过敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤伴有自身免疫性肾上腺皮质功能减退、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病者；⑥有严重的心脏、肝脏、肾脏、脑和造血系统及代谢性疾病，或合并精神病或抑郁症；⑦近3个月服用免疫调节药物者。所有患者除患HT外未发现其他明显脏器病变。对所有患者予以硒酵母胶囊(每次200μg，每天2次)治疗3、6、12个月，观察治疗前后血清中甲状腺自身抗体水平及甲状腺功能的变化。

2.治疗方法：对所有患者均给予硒酵母胶囊(商品名富希康，芜湖华信生物药业股份有限公司出品，每粒含硒100μg，批号：H20052532)，每天2次，每次2粒，口服，疗程为12个月。

3.观察指标及其检测方法：测定治疗前后甲状腺功能及甲状腺自身抗体。分别在治疗前、治疗3、6、12个月后抽取患者静脉血3ml，采用化学发光微粒子免疫法检测血清FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb水平。

结 果

1.甲状腺功能指标比较:当TPOAb、TGAb未达到顶值时(即TPOAb<1300U/ml，且TGAb<500U/ml)，66例患者补硒治疗3、6、12个月后与治疗前血清FT3、FT4、TSH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。当TPOAb、TGAb达到顶值时(即TPOAb>1300U/ml或TGAb>500U/ml)，54例患者补硒治疗3、6、12个月后与治疗前血清FT3、FT4、TSH水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表1 66例患者甲状腺功能指标比较

表2 54例患者甲状腺功能指标比较

2.甲状腺自身抗体水平比较:当TPOAb、TGAb未达到顶值时(即TPOAb<1300U/ml，且TGAb<500U/ml)，66例患者补硒治疗3、6、12个月后血清TPOAb水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。与治疗前比较，患者补硒治疗3个月后，TGAb水平虽下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6、12个月后TGAb水平显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 66例患者甲状腺自身抗体水平比较

3.当TPOAb、TGAb达到顶值时(即TPOAb>1300U/ml或TGAb>500U/ml)，54例患者补硒治疗3、6个月后与治疗前血清TPOAb、 TGAb水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗12个月后，TPOAb、TGAb水平虽下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表4 54例患者甲状腺自身抗体水平比较

讨 论

慢性淋巴细胞性甲状腺炎是在1912年由日本研究者Hashimoto提出的。该疾病近年来发生率持续增长，尤其常见于30～50岁女性，其隐匿性较强，早期可能无任何临床症状，发展进程较慢，待呈现明显甲状腺肿时，可能已潜伏2～4年[5]。有相关研究表明HT与甲状腺癌的发病具有一定相关性[6]。且低硒人群得甲状腺癌的风险高，可能是通过影响甲状腺自身免疫反应导致甲状腺癌，补硒可防治甲状腺癌[7]。HT可分为甲状腺功能亢进期(早期)、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退并存期(中期)、甲状腺功能减退期(晚期)，当患者出现明显症状就诊时，多处于中晚期。HT以血清中甲状腺特异性自身抗体水平升高和甲状腺弥漫性肿大为主要特征，TGAb、TPOAb与甲状腺相关受体结合，影响甲状腺球蛋白抗原的摄取、加工，激活自然杀伤细胞去攻击靶细胞，使甲状腺细胞被破坏，最终导致HT[8]。因而检测血清TGAb、TPOAb水平是否升高尤为重要，这样能做到早发现、早治疗。

硒是人体内一种必需的微量元素，具有免疫增强作用，甲状腺是人体器官中含硒量最高的内分泌腺体。谷胱甘肽过氧化物酶能清除甲状腺体内过多的毒性物质，如H2O2、脂质、磷脂过氧化物、自由基等，使甲状腺滤泡上皮细胞免受氧化损伤[9]。硒作为谷胱甘肽过氧化物酶的活性辅助因子及电子供体，主要通过硒蛋白发挥生理作用，可抑制甲状腺体内的氧化反应，阻止抗体升高，减轻甲状腺的炎性反应，防止甲状腺组织的进一步破坏[10]。且硒蛋白可增强机体的体液免疫、细胞免疫[11]。硒缺乏时H2O2及活性氧中间产物不能得到及时清除，会破坏甲状腺细胞，致使TG、TPO释放入血液循环，引起自身免疫反应。有机硒能催化氧化型谷胱甘肽转变为还原型谷胱甘肽，增强机体自身的免疫力，对体内自由基进行清除、抑制过氧化脂质的产生、抗炎、抗氧化、排除机体内毒素[12]。有研究表明，给予93例HT患者补硒治疗，可有效降低血清中TPOAb水平，减少自身抗体对甲状腺组织的破坏，缓解自身免疫炎性反应[13]。但有研究发现硒对人体的健康作用呈U型曲线，缺硒状态补硒是有益的，高硒或正常状态时可能有害[14]。Th1/Th2比例升高可诱发抗体依赖与细胞介导的毒性作用。有研究发现，缺硒会导致机体内T淋巴细胞亚群的平衡倾斜，通过补硒治疗可减小Th1/Th2比例，使血清TGAb、TPOAb及甲状腺淋巴细胞的浸润水平降低[15]。由此可见补硒疗效尚存争议，可能与个体的硒含量有关，仍需要开展大样本的临床研究来证实硒对HT的作用。

本研究结果显示，给予硒酵母胶囊400μg/d治疗3、6、12个月后，患者血清TGAb、TPOAb水平较治疗前下降。当TPOAb、TGAb未达到顶值时，补硒治疗6、12个月，差异有统计学意义(P<0.05)；当TPOAb、TGAb达到顶值时，补硒治疗3、6个月，差异有统计学意义(P<0.05)。可见，对于HT患者而言，补硒治疗6个月后，即可确定是否有疗效，再进一步确定治疗方案。本研究表明，硒对HT患者有一定的免疫调节作用，可能是通过打断免疫反应的连锁效应或阻断细胞免疫应答的某一个环节，从而减少TGAb、TPOAb的产生，进而发挥免疫调节作用，缓解甲状腺的自身免疫炎性反应。同时，硒可能是通过产生免疫激活效应，调节T淋巴细胞因子的分泌与B淋巴细胞的增殖、分化，进而增强机体免疫力。韩娜[16]对自身免疫性甲状腺炎患者予以硒酵母片治疗，发现补硒可通过调节异常免疫反应降低TSH、TPOAb、TGAb水平，减小亚甲状腺功能减退、甲状腺功能减退发生的概率。吴文波等[17]选用74例HT患者予以硒酵母治疗可降低血清TPOAb、TgAb水平，增高CD4+/CD8+与CD4+T细胞百分比，说明硒作用机制可能与改善T淋巴细胞遗传缺陷有关。但其具体机制还有待于深入研究证实。补硒治疗的有效剂量和疗程等仍需进一步探索研究才能得以明确。

综上所述，缺硒会直接导致人体免疫力、甲状腺抗氧化能力下降；对慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者进行补硒治疗能有效降低TGAb、TPOAb抗体水平，抑制甲状腺体内的氧化反应，增强机体的免疫力，减轻自身免疫炎性反应，缓解病情的发展，预防甲状腺癌的发生，但对甲状腺功能无明显影响。