复方甘草酸苷联合阿德福韦酯治疗慢性乙肝患者疗效及相关血清指标的影响

白晓黎，范华，陈宏伟

（1.河南科技大学第一附属医院药剂科，河南 洛阳 471003；2. 河南科技大学临床医学院第一附属医院，河南 洛阳 471003；3. 郑州大学附属洛阳中心医院消化科 河南 洛阳 471000）

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是主要由乙肝病毒（HBV）引起的肝脏病变，好发于儿童及青壮年。流行病学调查显示[1]，全球每年约有3.5亿人转为CHB，其中约0.003%的患者进展至肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌而死亡。由于HBV独特的复制机制，造成CHB患者病情易反复，难以根治。因此，CHB的诊治一直是临床医务人员密切关注的问题。目前，临床多以清除或持续抑制乙肝病毒复制为主要治疗原则[2]。阿德福韦酯是常用的抗病毒药物，具有良好的抗HBV效果，可促使乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清学转换，但起效慢，疗效难达预期。复方甘草酸属甘草酸类，药理研究证实[3]，该药可通过阻滞补体的经典激活途径、增强皮质激素的抑制反应以及抑制花生四烯酸代谢途径的启动酶—磷脂酶A2的活性，最终起到抗炎、抗肝纤维化以及改善肝细胞损伤的作用，促进疾病恢复。我院采用复方甘草酸苷联合阿德福韦酯治疗CHB取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016年6月—2017年9月收治的CHB患者106例，均符合CHB相关诊断标准[4]，纳入标准：①聚合酶反应 （PCR）法检测HBV-DNA连续2次以上呈阳性；②血清HBeAg及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，检测持续时间1年以上；③血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于正常值高限的2～10倍；④患者均了解本研究并同意配合。排除标准：①1年内曾接受抗病毒药物或免疫调节剂治疗者；②合并酒精性、脂肪性肝病及自身免疫性肝病等者；③合并心肺肾等重要脏器功能障碍者；④合并严重精神系统疾病或恶性肿瘤者；⑤对本研究药物过敏者。根据治疗方案的不同分为对照组和观察组，各53例。观察组男30例，女23例；年龄19～58岁，平均年龄（34.24±6.16）岁；病程9个月～16年，平均病程（7.20±2.18）年；轻度20例，中度26例，重度7例。对照组男28例，女25例；年龄22～56岁，平均年龄（33.82±5.03）岁；病程7个月～17年，平均病程（7.01±2.29）年；轻度19例，中度29例，重度5例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均予以阿德福韦酯(四川美大康华康药业有限公司，国药准字：H20100091)口服治疗，10 mg，qd。观察组在此基础上予以复方甘草酸苷（西安利君制药有限责任公司，国药准字：H20057478）80 mL加入5%葡萄糖注射液200 mL中缓慢滴注，qd。两组治疗时间均为8周。

1.3 观察指标

①分别于治疗前后，采集患者清晨空腹静脉血3 mL，静置后分离血清，采用双抗夹心酶联免疫法检测乙型肝炎E抗体（HBeAb）、HBeAg、HBsAg以及转化生长因子（TGF）-β1、肿瘤坏死因子（TNF）-α水平，试剂盒均购自上海恒远生物科技有限公司；采用荧光定量PCR法检测HBV-DNA。②采用全自动生化分析仪检测患者天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、ALT等肝功能指标，仪器购自于美国贝克曼库尔特有限公司。③记录两组治疗期间的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件包分析数据，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组乙肝病毒血清学标志物比较

治疗后观察组HBV-DNA转阴率、HBeAb转阳率、HBsAg转阴率及HBeAg转阴率均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组相关血清指标比较

治疗前两组TGF-β1、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组TGF-β1、TNF-α均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.3 两组肝功能指标比较

治疗前两组TBIL、ALT、AST比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组TBIL、ALT、AST均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

两组血尿常规及肾功能比较差异无统计学意义，药物不良反应轻微，经针对性治疗后均好转，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表1 两组乙肝病毒血清学标志物比较

表2 两组相关血清指标比较

表3 两组肝功能指标比较

表4 两组不良反应比较

3 讨论

CHB是全球范围内严重危害人类健康的传染性疾病，主要通过性接触、母婴、血液等途径传播。研究显示[5]，HBV可不断复制，HBV-DNA高载量为CHB患者进展至肝癌或肝硬化的重要危险因素。因此，维持长久抑制或清除HBV的复制，对阻断病情发展起到关键作用。目前，治疗CHB的关键是抗肝纤维化和抗HBV，阿德福韦酯作为胞嘧啶核苷类似物，具有良好的抗HBV效果[6]，该药可于肝细胞膜后转化为活性状态的二磷酸阿德福韦，竞争脱氧腺苷三磷酸底物抑制病毒DNA逆转录酶活性，从而促使肝细胞膜上的靶抗原相应减少，起到阻滞HBV复制、降低HBV-DNA滴度的作用。Gu J等[7]对102例成人HBeAg慢性乙型肝炎患者进行队列研究发现，经阿德福韦酯治疗后虽可持续抑制HBV复制，但治疗后6月HBeAg阴转率仅为46.3%，第12个月时上升至65.7%，整体看来HBeAg阴转率相对较低，这与该药缺乏直接免疫调节和抗病毒功能有关。

复方甘草酸苷是由甘草酸、甘氨酸、半胱氨酸等组成的复合制剂，其中甘草酸具有类似糖皮质激素样作用，不仅具有抑制病毒增殖、灭活病毒、保护肝细胞膜、调节免疫等药理作用，亦能够通过抑制脂加氧酶和磷酯酶A2的活性产生抗炎效应，对受损肝细胞起到间接修复作用。邢现峰等[8]研究报道，长时间过量服用甘草酸，可诱发假性醛固酮增多症等并发症，而半胱氨酸以及甘氨酸具有抗变态反应及解毒作用，不仅能够缓解以上不良反应，亦可起到协同甘草酸起到提高治疗效果的作用。朱三甫等[9]通过分析相关文献得出，复方甘草酸苷可广泛用于肝病领域的治疗中，尤其是对慢性乙型肝炎、活动性肝硬化等多种急慢性肝病具较好疗效，可促使AST以及ALT等水平大幅降低。本研究结果显示，观察组治疗后HBV-DNA转阴率、HBeAb转阳率、HBsAg转阴率及HBeAg转阴率明显高于对照组，TBIL、ALT、AST明显低于对照组，表明复方甘草酸苷联合阿德福韦酯可有效抑制HBV增殖，促进CHB患者肝功能的恢复，利于缓解病情。

TGF-β1在细胞的生长、分化和免疫功能中均起到重要的调节作用，在反应早期肝纤维化方面的诊断敏感性优于常规肝纤维化指标，通过检测血清含量可间接了解患者肝纤维化进程及肝脏损伤程度[10]。TNF-α主要由脂肪组织中的巨噬细胞和脂肪细胞分泌，HBV感染后可与多种细胞因子共同构成炎症介质，触发一系列炎症级联反应，在肝损伤中起着一定作用。本研究结果显示，研究组TGF-β1、TNF-α水平均显著低于对照组，提示复方甘草酸苷联合阿德福韦酯治疗CHB具有一定抗纤维化作用，并有较好的抗炎效果。同时研究发现，两组均未发现明显不良反应，说明两者合用并不会增加不良反应的发生风险。

综上所述，复方甘草酸苷联合阿德福韦酯治疗CHB的疗效显著，可有效抑制乙肝病毒复制及TGF-β1、TNF-α等细胞因子表达，促进患者肝功能恢复，且安全性较高。但本研究样本较少，加之未进行更远期疗效随访，故此观点还需多中心、大样本研究加以验证。