国际化妆品纳米原料监管和安全评估现状及趋势

文/刘 铮 叶 蓉 刘 毅

在国际化妆品工业中，13%以上的产品含有纳米技术。未来三年，纳米产品对全球化妆品经济的贡献将超过1万亿美元，纳米技术在广阔的化妆品领域有着巨大的发展空间。纳米材料（Nanomaterials ，以下简称NMS）在不同用途的化妆品配方中的使用，也导致了全球范围内与皮肤直接接触和间接与环境有关的废物管理方面的安全问题。

本文主要探讨化妆品中NMS使用的监管和安全指南的现状，强调监管机构在全球范围内协调一致的必要性，以及未来化妆品及其成分安全和质量评估的趋势，和对化妆品中使用NMS可能会增强或抑制其成分对皮肤吸收的讨论。可以说，纳米技术的使用引起了欧盟、美国、加拿大、日本等组织和国家的关注。

纳米技术在国际上的应用

自1982年，国际商业机器公司苏黎世实验室的葛.宾尼(Gerd Bining)博士和海·罗雷尔(Heinrich Rohrer)博士及其实验室的其他工作人员，研制成功了世界第一台新型表面分析仪器——扫描隧道显微镜（Scanning Tunneling Microscope，简称STM）以来，纳米技术（Nanotechnology）在材料、系统、设备和技术方面日新月异地发展。如今，被用于个人保健品、化妆品和非处方药OTC等之中的就有使用纳米材料（NMS）；此外，纳米技术已经彻底改变了临床实践，由于其潜在的优势，人们对它的期望值相当高。当然，纳米颗粒的定义仍在发展，不同国家的监管机构根据其用途和治疗应用，以不同的方式对其进行定义。目前，各种基于NMS的化妆品正在研发中，并可能在未来进入市场（表1详细给出了化妆品中NMS的一些不同专利）。一些化妆品正利用NMS作为活性成分、载体或赋形剂。另外，NMS还被用于化妆品的制造设备和包装（详见表2）。事实上，化妆品行业是第一个在其产品开发中使用纳米技术的行业。使用NMS制备的化妆品配方通常旨在提高配方的效率、更好的渗透性、减少所用成分的数量和伴随的毒性，或增强活性物质的稳定性，还能促进皮肤深层渗透。但是，NMS的使用伴随着需要解决的安全和稳定性问题。尽管它们具有多方面的适用性，但由于其体积小，基于NMS的产品的首要问题是其对人类健康和环境的影响，虽然较小的尺寸有助于提高整个皮肤的吸收，但是，随后可能导致毒性影响，因此必须进行毒理学研究。NMS使化妆品工业发生了革命性的变化，金属和金属氧化物及金、银、铂等在化妆品中被广泛用作NMS，钛、铈、铝、铁和锌的氧化物也被广泛用作NMS。其中一些NMS（如铝和氧化铁）用作基础的遮瑕膏，因为它们能够保持透明度，消除皱纹和细纹。其他金属NMS由于具有的抗菌性能，因此被用于美容皂，也可以治疗丘疹和痤疮。如氧化铈用于化妆品中，以减少持续炎症介质，并促进皮肤年轻态。

表1：化妆品纳米材料的一些不同专利

表2：纳米材料在化妆品的应用范围

表3：“纳米材料”在不同国家/组织的法律定义

此外，纳米级熊果苷通过抑制黑素生成而被用作美白剂（对苯二酚的天然衍生物）。丝胶负离子纳米材料在化妆品中的应用越来越广泛，这些产品由丝胶蛋白（从家蚕茧的脱胶中提取）制成，用于化妆品配方，如护发素和洗发水，因为它们能够显著增强头发的柔软度、光泽，保持发色。护肤品NMS产品含有抗氧化剂和蛋白质，或具有抗老化性能的维生素。NMS的另一个例子是橙皮素Hesperetin，它被应用于皮肤专用的化妆品，具有抗炎、抗氧化、抗老化、提高生物利用度和稳定性的特点。

时至今日，关于纳米技术对未来化妆品的影响，正在进行激烈的辩论。不同的国家/组织采用了自己的定义（见表3）和方法来测试和标记含有NMS的化妆品，而协调纳米化妆品的安全和质量准则，则需要时间去操作。

化妆品NMS安全问题

各种以纳米技术为基础的化妆品已经以护肤霜、喷雾等形式进入市场，以改善现有的化妆品材料或至少增强产品的吸引力。化妆品配方中的NMS可分为：

（1）无机物、有机物；

（2）未包衣，涂层、掺杂；

（3）微粒、胶束、脂质体。

由于这些NMS在使用时会与皮肤/口腔接触，或因其持续使用或冲洗而进入体内环境，因此会对人体健康产生有害影响。例如，紫外线对肌肤DNA造成损害，是导致皮肤癌形成的主要原因之一，日常防晒就需要使用防晒霜。而氧化钛和氧化锌被用于防晒霜中，以反射或散射紫外线。同样，化妆品中的金纳米粒子也存在安全问题，尽管金纳米粒子具有良好的生物相容性、丰富的功能性、确定和控制的尺寸以及高的LD50和LD80值（1 mg/mL），但它们不可生物降解，因此毒性问题会因其可能积聚在细胞中，或可能在血液中循环时间较长而出现。已知这些纳米颗粒与细胞的相互作用取决于它们的大小、形状、表面电荷、表面修饰、剂量等。例如，报道了金纳米颗粒通过细胞和核膜的大小依赖性渗透，导致与DNA的相互作用，表明它们的毒性与其大小有关。其他研究也显示了相似的结果。粒径/形态或成分不同的颗粒，显示出不同的速度和颗粒清除位置。到目前为止，对于其他化妆品配方，如纳米喷雾、纳米吸入产品等，其在皮肤、系统循环和呼吸系统中的迁移还没有完全阐明。另外，对释放产物的结构和组成、它们在皮肤和呼吸系统中的沉积进行研究实验发现，对于开发安全的纳米产品是非常可取的。因此，基于NMS的化妆品需要根据具体情况进行评估，同时要考虑到它们的不同理化性质。

国际化妆品NMS的监管与安全

来自加拿大、澳大利亚、美国、法国、德国和欧洲委员会等多个国家/组织的监管机构已经开始处理纳米技术产品中NMS所带来的潜在风险。亚洲地区的中国、印度、韩国、泰国等国把欧美制定的立法作为自身发展的基准。

近年来，由于含有NMS的化妆品可能会渗透皮肤，并可能导致皮肤过敏或抑制肌体维生素D的产生等，因此NMS的安全性和质量受到质疑。表4列出了不同国家化妆品中NMS的主要挑战、法规和安全评估，简述如下：

1.美国

在美国，化妆品、医疗产品和食品的安全和质量受1938年《食品、药品和化妆品法》管辖。它的目的是避免掺假和供应品牌错误的物品。尽管如此，所有食品药品监督管理局（FDA）监管的产品上市前都经过授权，在上市前对成分和最终产品进行了适当的检验。但化妆品并非如此，它是建立在上市后权威的基础上，即在上市前不进行任何评估过程，制造商负责维护其安全。目前，由于NMS体积小，具有较好的理化和生物特性，因此它也在FDA监管范围之中。但是，这些NMS会影响产品的安全/质量，从而导致健康问题。因此，“纳米技术工作组”在2007年设计了一份新报告，以确保化妆品中使用的NMS的安全，并防止其掺假。2014年6月，美国食品和药物管理局（FDA）在公开会议和讨论未来关注的问题后，发布了行业最终指导方针，以规范化妆品中使用的各种NMS的安全问题。这些指南为FDA目前关于化妆品中NMS安全性评估的想法提供了指导与支持：行业和其他学术界和监管机构确定化妆品中使用的NMS的潜在安全问题，并提出评估框架（联邦公报76 FR 34715和77 FR 24722）。美国食品和药物管理局还通过与个人护理产品委员会联合运行自愿的化妆品注册计划，向生产商更新了有害物质及其相关副作用，以避免其在化妆品中的使用。美国环境保护署（EPA）也在研究NMS的影响。

表4：国际上对化妆品NMS的监管和安全方面

2. 欧洲

欧盟（EU）于1976年制定了化妆品安全监管制度，并于2007年对其进行了更新。欧盟对染发剂、防晒霜、皮肤保护剂、止汗剂等也有严格的规定，上市前也需要审批。然而，由于美国食品和药物管理局没有将其列入化妆品清单，因此这些产品在美国作为非处方产品提供，无需获得上市前批准。在欧盟，化妆品的批准方法包括向消费者安全科学委员会（SCCS）提交一份安全档案，该委员会审查在允许该产品进入市场之前提供的毒理学数据概况。《化妆品成分检测及其安全性评价指导说明》（消费品科学委员会）中提到了各种化妆品安全指南。根据欧盟准则，化妆品不得用于预防、治疗、缓解或治疗疾病。在欧盟，NMS的监管也不同，根据其指导方针，不稳定分子（如脂质体）不被视为NMS，只有不溶性/生物持久性物质和纳米范围内特意制备的物质（如Ti02、纳米金等）被视为NMS，因为这些不溶性纳米颗粒具有进入人体的能力，可能导致安全问题。2009年欧盟制定了法规，以提高人身安全和透明度。根据本法规［（第1223/2009号法规（EC）］第16条：在市场上推出任何新的含有NMS的化妆品之前，必须提供六个月的安全数据。欧盟国家当局评估其安全性，并在市场管制期间采取必要措施。如果化妆品制造过程中使用了纳米成分，也必须在标签上注明“纳米nano”字样。然而，食品和药物管理局的指导方针并不需要在产品标签上公开它们的NMS。欧盟进一步更新了新的修正案（SCCS，2012年），该修正案自2012年起生效，只允许销售更安全的基于NMS的化妆品。《化学品登记、评估、授权和限制条例》（REACH）［351］涵盖了NMS的环境安全和准则考虑。

在世界范围内，欧盟与美国、日本和加拿大在化妆品监管的国际合作中发挥了作用，以克服在化妆品中使用NMS的监管问题。该组织在2010年颁布了一份《化妆品中NMS的标准和检测方法》的报告。

3.澳大利亚

澳大利亚国家工业化学品通告评估署（NICNAS）计划监测与工业NMS相关的风险，在2010年提供了“工业NMS”的有限定义，并自2011年1月起实施了这些指南。NICNAS的目标与1989年《工业化学品通知和评估法》一致，其目的是根据其指导方针和监管方面提供的NMS的识别，并根据物质来确定其是否为现有化学品的纳米形式（现有化学品清单可与澳大利亚化学品清单一起获得物质）或新的化学物质。新化学品经NICNAS许可和评估后引入，不允许行业进行自我评估。但是，现有化学品的NMS不需要NICNAS的任何许可/评估。尽管如此，如果确定了健康/环境危害，NICNAS有权发起审查。NICNAS还制作与NMS概述、其对健康和监管控制的影响有关的审查、事实资料表和技术信息表，并与澳大利亚健康、安全和环境工作组、澳大利亚标准纳米技术委员会等各种国内组织以及国际组织合作，即与国家管理系统经济合作与发展组织工作组合作。

4.印度

印度已经提出了与NMS健康和环境影响有关的问题。印度政府正在建立监管机构，负责管理基于NMS产品的安全生产、标签和营销。在这种配方中，没有具体的关于NMS的规定，各种法律、法规需要修改，以涵盖NMS相关的后果，包括1940年《药品和化妆品法》；1948年《职业健康和安全：工厂法》；1948年《环境风险管理：污染控制法》；《环境保护法》《废物处理：工厂法》；2007年《危险品管理规则》等。目前，正在讨论是否将NMS问题纳入上述规则、条例或制定新的条例。考虑到印度在NMS方面的监管体系与纳米技术危害之间的差距，印度迫切需要一个风险管理体系。印度正在研究欧盟和美国的指导方针及立法制定，并在很大程度上参与各种国际、政府间组织，如作为国际标准组织（ISO）、经济合作与发展组织（OECD经合组织）、国家监测系统标准制定、安全实验室实践和风险治理组织。

5. 巴西

到目前为止，巴西还没有制定使用NMS的法律、法规。2012年10月，巴西国家卫生局（ANVISA）就增加纳米技术的使用进行了讨论，并于2013年7月通过了一项条例。根据本条例，设立了纳米技术委员会，目的是核实管理局对纳米技术的现有知识；保持对基于纳米技术的产品的问责制；确定其他国家遵守的规则/条例，并向管理局提出替代准则。

2014年，该纳米委员会公布了机构诊断纳米技术，并指出巴西生产了637种基于纳米技术的产品（其中599种是化妆品产品）。考虑到制定监管纳米技术产品开发和营销的法律框架的必要性，委员会提出了一些建议，例如：详细阐述所开发产品和所采用工艺的安全评估、监督和管理规范、指南；生成纳米/NMS影响因素清单及健康与环境安全等。

6.日本

自2008年以来，日本经济、贸易和工业部（METI）在工业层面监测NMS的风险管理。此外，日本国家职业安全与健康研究所（JNIOSH）发布了这些报告，并对NMS的一系列职业健康问题指南进行了更新。由国际化妆品监管合作组织（ICCR）、美国、加拿大、日本和欧盟的化妆品监管和指导方针权威机构建立的纳米技术工作组正在对该区域的协调进行相关研究。该小组于2010年7月发布了一份关于化妆品纳米技术“检测标准和方法”的报告，其中包括来自不同当局的NMS定义清单。

7.加拿大

在加拿大，加拿大卫生部和环境部这两个监管机构的主要职责是监测化妆品中NMS的使用情况。这些机构提供了NMS的工作定义，收集有关NMS进入市场使用、特性和安全问题信息的方法。他们还制定了《关于加拿大工作定义的临时政策声明》，这是一份收集到的化妆品中NMS的安全使用信息。

化妆品NMS评估监管概述

欧盟指南中描述了各种用于评估NMS安全性的临床前试验，即物理化学特性（尺寸、形状、表面电荷等）；预测NMS与皮肤接触时可能发生的数学模型试验；通过激光扫描聚焦显微镜、高分辨率透射电镜等对皮肤治疗后的微观评估。除此之外，还需要进行各种体外试验，如光毒性评价、人/猪皮肤的吸收测定、胚胎毒性试验、基因毒性和皮肤刺激性试验。这些试验中考虑了NMS通过生理屏障的渗透、它们的摄取和迁移，以及它们对细胞应激/细胞损伤的诱导。美国食品和药物管理局在《工业最终指南：化妆品中NMS的安全》［（联邦公报公告：79 FR 36534（2014年6月27日）］中也推荐了类似的试验。经合组织和国际标准化组织，也在努力在全球制定保护环境和人类健康的指导标准。但是，对于纳米技术化妆品的评估仍然没有统一的测试要求。

全球在化妆品中使用NMS的主要挑战和风险，可能会在接下来的几年中继续讨论。所有当局、监管机构和制造商的主要目标是使用NMS化妆品的安全和质量。在最终产品上市前，通过对临床前和人类使用的安全评估及适当评估，可以消除化妆品及其成分的局部健康风险。虽然人体全身暴露可能是基于皮肤的体外渗透，但在过去的几十年里，人们已经做出了巨大的努力来开发其他替代性和非动物安全性试验，包括皮肤和眼睛刺激试验、体外遗传毒性试验、光毒性试验、LLNA（局部淋巴结试验）和皮肤渗透试验，通常用于化妆品的安全评估。

现在，欧盟、美国食品药品监督管理局和其他有关部门关于化妆品物质安全性分析的指导方针包括一份体外和一些体内毒性试验的清单。

综上所述，化妆品用NMS的安全性分析是一个复杂而严重的问题，受到各种科学问题的影响，也受到化妆品中NMS的区域监管更新及其动物检测伦理问题的影响。为了所有制造商、监管机构和消费者的利益，需要具备纳米技术的国家对这些产品实施安全性评估和NMS评估/评估指南协调，以确保含有NMS的化妆品配方对消费者安全。现行法规并未特别强调此类产品的生产、处理或标签，因此，有必要通过使用NMS使行业透明，以减少国家之间、国内不同法规和立法之间的差距。