食管癌根治性放化疗近期疗效和不良反应剂量学分析

陈敬彬 孙健泳 黄伟驹 章耀鸿

食管癌源于食道腺上皮或鳞状上皮的异常增生，其发病和病死率平均水平列恶性肿瘤前列，有明显的地区差异，且潮汕地区为高发区[1-2]。食管癌的治疗手段主要是手术切除、放射治疗和化学药物治疗，治疗失败的主要原因是局部复发和未控，失败者达60%～80%。因此，提高食管癌的局部控制率是提高疗效的关键。本研究对180例根治性放化疗食管癌治疗结果和预后进行分析研究，评价其近期疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月至2015年12月潮州市人民医院放疗科接受根治性放化疗的180例患者(经病理或细胞学证实的鳞状细胞癌178例，腺癌2例)，其中男性125例，女性55例；年龄40～90岁，中位年龄66岁；卡氏评分60～79分11例，80～90分159例；颈段1例，上段32例，中段110例，下段37例；后程加速超分割31例，常规分割149例；采用调强放射治疗技术120例，三维适形放射治疗技术60例；序贯放化疗59例，同步放化疗77例，单纯放射治疗44例；临床分期Ⅰ期6例，Ⅱ期82例，Ⅲ期82例，Ⅳ期10例。依据患者不同临床特征进行分组。①按照肿瘤照射剂量的不同分为低剂量组(106例，肿瘤剂量≤6000 cGy)和高剂量组(74例，肿瘤剂量＞6000 cGy)；②按照肿瘤长度的不同分为≤10 cm组(92例，肿瘤长度≤10 cm)，≤20 cm组(56例，肿瘤长度≤20 cm)，＞20 cm组(32例，肿瘤长度＞20 cm)；③按照双肺受量的不同分为≤20 Gy组(42例，双肺20 Gy受量≤20%)，≤25 Gy组(60例双肺20 Gy受量≤25%)，≤30 Gy组(46例，双肺20 Gy受量≤30%)，＞30 Gy组(32例，双肺20 Gy受量＞30%)；④按照脊髓最大受量的不同分为＜4000 Gy组(58例，脊髓最大点剂量＜40 Gy)，＜4500 Gy组(58例，脊髓最大点剂量＜45 Gy)，＜5000 Gy组(58例，脊髓最大点剂量＜50 Gy)，≥5000 Gy组(58例，脊髓最大点剂量≥50 Gy。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①经临床病理确诊的初治食管癌，且无远处转移；②无其他恶性肿瘤病史；③身体情况良好，卡氏评分＞60分，能进食半流食；④无严重内科疾病；⑤治疗前肝、肾功能及血常规正常；⑥有完整临床病历和系统剂量学资料。

(2)排除标准：①非鳞癌患者；②单纯放化疗患者。

1.3 仪器设备

采用21EX医用直线加速器(美国瓦里安)；Eclipse 8.6逆向调强计划系统(美国Varian)；模拟定位机(山东新华)；红色激光灯(德国Lamp)；热缩体膜固定装置(上海戈瑞医疗器械有限公司)；电离室矩阵(德国PTW)；Unidos Webline绝对剂量仪(德国PTW)；64排螺旋CT(德国西门子)。

1.4 治疗方法

1.4.1 放射治疗方案

所有患者均采用6 MV X射线，调强或三维适形放射治疗，计划靶区(planning target volume，PTV)剂量58～70 Gy，28～35 F，5.8～7 W。90%～95%的等剂量线三维包绕靶区，以剂量-体积直方图(dosevolume histogram，DVH)和等剂量线综合评价治疗计划。

1.4.2 化疗方案

多年来食管癌放射治疗后总的生存率并无明显提高，对于中晚期食管癌失败的主要原因是局部未控，其次是转移[3]。同步放化疗进一步增加局部病灶控制，减少转移与复发。本研究中同步化疗采用多西他赛或者奈达铂单药单周治疗；诱导化疗采用多西他赛联合奈达铂用药；辅助化疗采用多西他赛联合奈达铂用药。

1.5 观察与评价指标

(1)近期疗效标准。食管癌近期疗效按照实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)评价，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(disease stability，SD)及疾病进展(disease progression，PD)。

(2)急性反应分级。急性放射性损伤按照美国放射治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)标准评定。

(3)对比分析肿瘤长度和剂量、肺V20及脊髓Dmax对近期疗效和急性不良反应的影响；放射治疗方式对患者治疗费用和治疗日的影响。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学处理与分析，计数资料的比较采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

治疗后对180例患者进行5～71个月随访，中位随访时间36个月，其中2例失访，随访率为98.9%。失访病例以最后一次随访仍存活的时间按截尾数据处理。

2.2 近期疗效

按照RECIST标准评价近期疗效，分为CR、PR、SD及PD。全组总有效率为83.9%(151/180)，其中CR为2.2%(4/180)、PR为81.7%(147/180)、SD为11.11%(20/180)及PD为2.8%(5/180)，见表1。

表1 不同剂量组近期疗效比较(例)

2.3 生存率

高剂量组和低剂量组总生存率比较，差异无统计学意义(x2=0.273，P＞0.05)，见图1。

图1 高剂量组和低剂量组总生存率

2.4 放射性肺炎

180例患者中28例(占15.56%)发生放射性肺炎，其中2级以下占89.44%(161/180)，2级及以上占10.56%(19/180)。主要影响因素为双肺受量V20(V20指照射总剂量高于20 Gy的肺体积占全肺总体积的百分数)，差异有统计学意义(x2=10.072，P＜0.05)；肿瘤剂量(Dt)差异有统计学意义(x2=10.771，P ＜0.05)；肿瘤长度(Lt)，差异有统计学意义(x2=17.253，P＜0.05)，患者放射性肺炎统计情况见表2。

2.5 骨髓抑制

180例患者中28例(占15.56%)发生骨髓抑制，其中2级以下占89.44%(161/180)，2级及以上占10.56%(19/180)。主要影响因素为脊髓最大点剂量(Dmax)差异有统计学意义(x2=16.429，P＜0.05)；肿瘤剂量(Dt)，差异有统计学意义(x2=9.541，P=0.05)、肿瘤长度(Lt)，差异有统计学意义(x2=9.354，P＜0.05)，患者骨髓抑制统计见表3。

表2 放射性肺炎统计

表3 骨髓抑制统计

2.6 超分割放射治疗与常规分割放射治疗费用及住院天数

(1)后程超分割放射治疗方案：第一阶段行常规分割放射治疗，剂量为36 Gy/18 F/3.6 W；第二阶段为后程加速超分割放射治疗，剂量为30 Gy/20 F，1.5 Gy/F，2次/d，两次放射治疗间隔＞6 h，5 F/W，总治疗为28 d。

(2)常规分割放射治疗方案：剂量为66 Gy/33 F，2.0 Gy/F，1次/d，5 F/W，总治疗为33 d。超分割放射治疗较常规放射治疗缩短治疗为5 d，有效缩短患者疗程。

3 讨论

3.1 剂量与疗效

放射治疗是治疗食管癌的一种重要手段，其放射治疗剂量为60～70 Gy，6～7周最佳[4]。但Pearson和Mareial等[5]提出50 Gy，4～5周治疗效果最佳，国内一些研究也发现类似结论，万钧[6]和沙永慧等[7]报道的前瞻性随机对照临床研究结果表明。肿瘤外照射70 Gy和50 Gy的生存率并无统计学差异。本研究也显示，高剂量组(＞6000 cGy)、低剂量组(≤6000 cGy)的近期疗效、远期疗效均无显著差异，低剂量组的放射治疗不亚于高剂量组。

3.2 剂量与不良反应

美国放射肿瘤学协作组(RTOG)在一个前瞻性的研究中发现，V20的大小不仅与放射性肺炎的发生率相关，而且与放射性肺炎的严重程度明显相关[8]。本研究也得到类似结果，按照照射总剂量＞20 Gy的肺体积占全肺总体积的百分数分组(≤30 Gy、＞30 Gy)，统计显示患者获得放射性肺炎的严重程度与V20大小密切相关，故有统计学差异。此外，放射性肺炎也受到肿瘤剂量、肿瘤长度的影响，也具有统计学差异。分析认为，肿瘤剂量的提高和长度的增加提高V20水平，间接导致放射性肺炎发生。另一主要不良反应为骨髓抑制，2级以上骨髓抑制的发生概率为15%(27/180)，均较文献报道为低。骨髓抑制主要影响因素是骨髓最大点剂量Dmax和肿瘤剂量、肿瘤长度。分析原因可能为骨髓抑制一般是急性反应，而后期出现的骨髓抑制多出现在多程化疗的患者身上，而本组病期普遍较晚，预后差，多数患者在此之前已死亡有关。

在本研究采用的剂量范围内，高剂量并不能带来食管癌放射治疗患者高获益，高治疗剂量则显著增加损伤，因此不可取[9]。鉴于以上结果，本研究认为，食管癌放射治疗不宜追求过高剂量，但食管癌外照射放射治疗的合适剂量仍值得探讨，因为局部未控制或复发仍是治疗失败的主要原因。低剂量组更能体现放射肿瘤学总原则和临床剂量学原则的要求，降低周围正常组织的受量，减少放射治疗副反应，且能缩短疗程，减少患者的治疗费用。