儿童造血干细胞移植后皮肤移植物抗宿主病的护理研究

徐姗娜, 薛晓燕, 詹 莎

(上海市交通大学附属儿童医院 上海市儿童医院 血液肿瘤科, 上海, 200040)

随着科学技术的进步，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)成为治疗造血系统恶性疾病的重要方法，而在儿童患者中，除了造血系统恶性疾病外，某些非恶性疾病，如镰刀状细胞贫血、先天性免疫缺陷综合征、遗传代谢性疾病等均可通过allo-HSCT治疗[1]。30%～70%的allo-HSCT患者可出现移植物抗宿主病(GVHD)，其是移植后患者死亡的主要原因[2]。皮肤病变是急性和慢性GVHD最常见的临床变化，皮肤GVHD不仅是生理性的伤害，同时也对患儿造成了极大的心理性损伤，因此如何做好皮肤GVHD患儿的护理是移植护理中的重点和难点[3]。本文主要对儿童造血干细胞移植后皮肤GVHD的护理进行了总结，现综述如下。

1 GVHD的概念以及临床表现

GVHD是造血干细胞移植后产生的一种免疫介导反应，根据临床表现和远期的危险因素大致分为急性和慢性2种。传统意义上，100 d的时间界定成为区别急性GVHD和慢性GVHD的分界线，然而，通常情况下急性和慢性GVHD的临床特征与传统定义的时间范围存在不相符合的情况。NIH专家共识工作组推荐使用临床症状对疾病进行分类，其中急性GVHD多为免疫炎症反应，临床表现为典型的皮肤、胃肠道和肝脏的病变，同时不具有任何慢性病变特征[4]。根据时间跨度又将急性GVHD分为：①移植后100 d以内的典型急性GVHD；②移植后超过 100 d的复发或迟发急性GVHD。慢性GVHD多表现为炎症和纤维化的混合反应，临床上多发生在移植后数月至数年中，表现为类似自身免疫性状态，例如眼部干燥和疼痛、口腔干燥或溃疡、皮肤硬化、恶病质、肝脏异常、免疫缺陷等[5]。慢性GVHD又可区分为：①只有慢性特征的典型慢性GVHD；②同时存在急慢性GVHD特征的重叠症状。

2 皮肤GVHD的评估

2.1 急性皮肤GVHD

急性皮肤GVHD通常表现为移植后最初几周内突然出现的红色或者紫色的皮疹，多首先见于手脚掌部，后可扩散至躯干部，严重者皮疹可逐渐融合，继而累及全身，这种皮疹经常被误认为药物皮疹或者病毒疹[6]，也有大部分患者表现为肢端红斑以及全身红皮、大疱或者表皮坏死性脱屑[7]。GVHD根据是否存在器官系统受累以及皮疹占体表面积百分比等来划分等级，我们可以根据GVHD的严重程度来预测患者总体治疗的反应情况以及死亡率[8]。皮疹严重程度分级：无皮疹为0级；皮疹/体表面积<25%为1级；25%≤皮疹/体表面积≤50%为2级；皮疹/体表面积>50%为3级；全身斑丘疹加大疱为4级。GVHD分度见表1。

表1 GVHD分度

2.2 慢性皮肤GVHD

慢性GVHD的皮肤表现多为非特异性改变，部分由急性GVHD进展而来(进展型)，另有一部分在急性GVHD消失一段时间后出现(静止型)。临床上表现为皮肤干燥、鱼鳞病、皮肤样角化囊肿等症状[9]。根据NIH的诊断标准符合以下标准之一即可诊断为慢性GVHD：①皮肤异色病；②苔藓样改变；③硬化性皮肤改变[10]。苔藓样变多发生在移植后1年以内，皮疹多呈现红色丘疹，与苔藓样药疹类似，其可视为预后不良的重要因素。硬化样病变是皮肤GVHD的一个晚期表现，常发生于移植后1年以上，硬化可累及皮肤的任何一层，可导致皮疹、皮肤异色样变、皮肤色素性改变、皮肤组织膨出等病变，而长期的深层皮肤硬化可以出现关节挛缩，肌肉疼痛以及活动受限[11]，严重影响患者的生活质量，因此需要尽早识别以及预防治疗。

3 急性皮肤GVHD的护理

3.1 预防感染

行造血干细胞移植患者移植前予以预处理化疗以及移植后长期使用免疫抑制剂，粒细胞减少极易发生细菌以及真菌感染[12]，因此护理人员应严格遵守无菌操作制度。大量数据指出层流病房的应用以及皮肤表面的无菌化护理可大大降低皮肤感染风险[13]。

3.1.1 移植前： ①应均衡患儿营养，建议高蛋白、高热量、清淡饮食，少食多餐；②移植前完善病原学检查，积极治疗潜伏感染；③清除消化道微生物，予以抗菌漱口水漱口。

3.1.2 移植中： ①严格执行移植仓纪律；②入住层流病房前予以剔除毛发，修剪指甲并沐浴，入住层流室后进行坐浴以及五官处理，每天更换衣被；③食物高温消毒，警惕肠道感染。

3.1.3 移植后： ①建议每天更换衣物、鞋帽以及床单被罩。②视患儿皮肤情况选择合适的导管，每天观察导管附近皮肤是否存在红肿、渗血、渗液。每天更换敷料，注意肝素帽的消毒，严格执行安全输液，若发现导管脱出禁忌再次插入。若出现发热，应警惕导管相关性感染以及血栓形成。

3.1.4 出院前： 应做好卫生宣教，告知家长注意培养消毒隔离意识，注意身体、手卫生，每天更换衣物，避免接触感染源[14]。

3.2 不同分度的治疗原则

3.2.1 I～II度： ①每日对其进行擦浴，皮疹及其周边区域予以类固醇类药物涂抹。②建议使用类固醇药物涂抹后予以外用润肤剂，润肤剂可以通过封闭作用增加类固醇的效果[15]，MD Anderson 肿瘤中心的移植后护理手册中指出定期保持皮肤的润滑干燥可以在减轻皮肤瘙痒的同时保持皮肤的完整。软膏和面霜不易引起红斑以及皮肤刺痛，因此较洗液更适合作为润肤剂[16]，尿素类产品以及含甘油的乳膏保湿效果可观，但部分患儿可能无法耐受，存在炎症的区域尽量避免使用尿素类产品。③对于有明显瘙痒感的患者，一方面予以免疫抑制治疗，另一方面可以通过外用醋酸氢化可的松、含少许局麻药物或者薄荷脑的润肤膏，如利多卡因乳膏、复方薄荷脑乳膏来减轻瘙痒感，若仍有瘙痒可口服抗组胺类药物(苯海拉明、西替利嗪等)。

3.2.2 III～VI度： 皮肤GVHD发展到III～VI度时通常皮肤损害严重，多伴有水疱形成，病情危重者可有大面积的皮肤剥脱。当出现水疱时应尽量保持皮肤完整，若水疱出现破溃，需对皮肤破损部位加强清洁护理，可予以0.5%碘棉消毒后涂抹赛肤润，随后外敷0.5%碘附纱布[17]。若出现大面积皮肤剥脱，应尽快完善表面或深层组织培养，以检测腐肉、溃疡或可疑皮肤损伤中的细菌、病毒、真菌或分枝杆菌感染，同时予以外用莫匹罗星、阿昔洛韦等抗感染治疗，再行外敷碘附纱布，创面连续保护，每天更换纱布3次以上，换药时需警惕避免强行撕脱与新生皮肤黏附的纱布，造成二次损伤[18]。每天更换床单，可将少量滑石粉或氢氧化铝均匀撒在床单上，防止皮肤破溃处的分泌物与床单黏连。嘱家属帮助患儿勤换体位，经常与床面接触的损伤部位，周围可予以气垫抬高以减轻摩擦损伤。若损伤面积过大，需要整形外科会诊，必要时行外科治疗。

3.3 类固醇药物的应用原则

3.3.1 颈部向下： 治疗开始时首先尝试使用中等强度的类固醇软膏(例如1%的曲安奈德乳膏)，在无反应的情况下，可以短期使用湿敷毛巾来包裹中等强度的类固醇，以增加皮肤的水分以及类固醇的渗透。若仍然无效，可考虑使用高效的类固醇药物(如醋酸氟轻松乳膏、丙酸氯倍他索等)。

3.3.2 面部、腋窝和腹股沟： 低效的类固醇(1-2.5%的氢化可的松、0.05%的地奈德)更适合长时间使用。

3.3.3 免疫抑制剂的使用： 长期使用类固醇可导致皮肤萎缩，导致激素依赖性皮炎，应尽量避免长期使用[19]。湿料包以及高强度类固醇的使用时间应该控制在2周以内。激素依赖性皮炎可以使用他克莫司乳膏联合维生素B6乳膏治疗。

3.4 透明质酸的应用

当创面难以愈合并伴有炎症反应时，可予以透明质酸外用，其可以起到黏膜粘附剂的作用，同时可以促进组织修复以及缩短伤口愈合时间[20]。

4 慢性GVHD的护理

4.1 局部用药

慢性GVHD首选免疫抑制疗法以及激素治疗。局部可予以类固醇对症，用法同急性GVHD，但不推荐局部硬皮肿上覆盖敷料。局部免疫抑制剂在治疗急性、慢性GVHD中均有显著疗效，目前儿科多选用以下几种：①他克莫司乳膏每天2次涂抹在患处，儿童推荐0.03%含量的乳膏。②吡美莫司(1%)乳膏每天2次涂抹患处。

4.2 其他疗法

4.2.1 光学治疗： 主要包括UVA1照射以及体外光分离置换术(ECP)。UVA1照射疗法仅对慢性GVHD患者的皮肤损害有效，采用UVA1治疗前，需要采集患者皮肤病相关病史，如果有阳性或者疑似阳性病史，需完善相关试验检查，同时辐照疗法有增加皮肤肿瘤的风险，若治疗1个月仍未见改善，应停用该疗法[21]。ECP则是一种以血浆置换术为基础的系统性光疗，它是通过血浆分离装置将患者的外周循环单核细胞收集，体外进行UVA1照射后回输至体内。ECP不但对慢性GVHD有作用，对于复发难治性的急性GVHD也有一定作用[22]。

4.2.2 高压氧疗法： 高压氧疗法(HBO)治疗GVHD相关的不愈合皮肤以及溃疡是一种新的思路。早期的研究[23]显示高压氧疗法对于GVHD存在整体拮抗作用，HBO在治疗移植后出血性膀胱炎中的作用已被证实。Heyboer等[24]人研究表明通过使用HBO方法可以促进GVHD相关不愈合溃疡的愈合。因此，若出现难以愈合、伤口过深以及存在皮肤真菌感染时，可考虑使用HBO疗法协助治疗。

4.3 支持护理

4.3.1 光防护： 过度紫外线辐射可引起GVHD患者皮肤病变的恶化以及癌变，对于慢性GVHD患者可进行可见光的防护，日常生活中尽量避免强光时间段外出，出门予以穿戴防晒服，涂抹含物理防晒剂的防晒霜，平时多补充维生素C以及胡萝卜素。

4.3.2 理疗与康复： 具有硬化特征的皮肤病变可导致肌肉的挛缩，很大程度上降低了患者的生活质量。因此，及早发现病变，积极开展预防治疗，一旦确诊应当立即通过物理治疗以及康复治疗来恢复患者活动功能。

5 长期监测

5.1 皮肤的监测

慢性GVHD患者，尤其是有光疗病史的患者，皮肤癌的发生率较高。因此，当出现相关症状时应完善病理活检明确诊断，一旦确诊，应请皮肤科会诊协助治疗。

5.2 心理护理及监测

GVHD患儿疲劳、疼痛、抑郁、焦虑、认知障碍等的发生率明显高于无GVHD的患儿。这就要求护理人员除了关注患儿生理健康以外，还应当关注患儿心理健康。护理人员应多鼓励家属给予患儿更多情感支持，在精神支持的基础上给予物质支持，如物质经济援助，赠送玩具书籍等。鼓励患儿主动讲述内心感受，同时开展护理讲座，为患儿家长提供护理相关技术支持。由于造血干细胞移植可能会中断发育，甚至轻微损伤也可能随着时间的推移而加剧，心理社会评估应该作为GVHD患儿长期评估的一部分，建议定期随访并予以心理疏导。

6 小结

儿童皮肤GVHD的护理是一项复杂的工作，它要求护理人员在熟练护理基础知识的同时，还必须掌握GVHD的临床表现和评估方法，在关心患儿病情变化的同时，还应关心患儿的心理变化。GVHD的整个护理过程中要求严格按照无菌操作，避免感染。皮肤GVHD以全身治疗和局部治疗为主，根据严重程度选用不同的药物以及治疗方法。护理人员应多与家长以及患儿沟通，为其提供情感以及护理技术支持，同时对于慢性GVHD患儿还应完善皮肤监测以及心理社会评估监测。