肾素-血管紧张素系统与支气管哮喘气道重塑的相关研究

201601上海市松江区泗泾医院呼吸科，上海

支气管哮喘是一种慢性气道疾病，气道重塑是其特征性表现之一，包括气道平滑肌的增厚、新生血管的形成、腺体的增生肥大、上皮的纤维化等[1]。气道重塑可导致气道阻塞和气道高反应性增加，对肺功能产生持续性损害。早期发现和干预气道重塑对于哮喘的诊治有重要意义[2]。本研究探讨肾素-血管紧张素抑制剂(ACEI)和钙离子拮抗剂(ARB)在抑制皮下纤维化、气道平滑肌增厚、腺体增生肥大，从而减轻支气管哮喘患者气道重塑中有重要作用，旨在为哮喘患者的气道重塑治疗提供新的方向。

资料与方法

2017年7月-2018年12月收治支气管哮喘患者90例，按随机数表法分为三组，各30例。⑴纳入标准：患者均为急性期支气管哮喘，存在反复发作的胸闷、喘息及咳嗽等典型支气管哮喘症状，按照《支气管哮喘防治指南》标准进行诊断[3]，平均呼气流量峰值(PEF)周变异率＞20%，或每天昼夜变异率＞10%。⑵排除标准：①合并支气管扩张、慢性阻塞性肺病、肺间质病、支气管肺癌等肺部疾病。②喘息症状无法缓解，难以耐受胸部CT检查者。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

实验方法：①A组按GINA方案给予哮喘正规治疗。②B组在A组的基础上服用其他高血压药物。③C组在A组的基础上服用ACEI/ARB 药物。三组患者分别行HRCT检查：选择主动脉弓层面上下各5个层面的扫描，层距1.0 mm，层厚1.0 mm，扫描电压120 mV、矩阵512×512，窗位-450～-500 HU，窗宽1 400～1 800 HU，采用骨算法进行重建。分别对每位患者进行深吸气末和深呼气末屏气相扫描。每个气道的每项指标需测量2次，每个层面选择右肺2个影像清晰的气道进行测量，取平均值作为每次的测量值。

观察指标：检查三组患者的肺功能、留取痰液或诱导痰查MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平。计算指标：气道壁厚度与气道管腔外径之比值(T/D)；气道壁面积(WA)：Ao-Ai；气 道壁面积占气道总横截面积的百分比(WA%)：(Ao-Ai)/Ao×100%。测量指标：气道外径(D)、气道总面积(Ao)、气道内径(L)、气道腔面积(Ai)；比较三组患者诱导痰MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平是否有变化，采用ELISA 方法在患者诱导痰中检测MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平：完全按试剂盒说明操作。

结 果

三组患者治疗后T/D、WA、Ai 以及WA%比较：B、C组患者治疗后T/D、WA、Ai 以及WA%较A组低，且C组低于B组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

三组患者治疗后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平比较：B、C组患者治疗后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平较A组低，且C组低于B组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 三组患者治疗后T/D、WA、Ai以及WA%比较(±s)

表1 三组患者治疗后T/D、WA、Ai以及WA%比较(±s)

注：与A组比较，⋆P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05。

组别 n T/D Ai(mm2) WA(mm2) WA%A组 30 0.47±0.06 17.15±4.45 21.31±6.01 77.94±6.21 B组 30 0.40±0.04⋆ 15.83±4.38⋆ 18.54±5.66⋆ 72.68±15.72⋆C组 30 0.31±0.02⋆# 13.11±4.05⋆# 15.70±4.83⋆# 65.65±12.83⋆#

表2 三组患者治疗后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平比较(±s)

表2 三组患者治疗后MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平比较(±s)

注：与A组比较，⋆P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05。

组别 n MMP-9(μg/L) TIMP-1(μg/L) TGF-β1(ng/L)A组 30 203.45±21.46 262.11±24.05 278.70±28.13 B组 30 113.35±11.35⋆ 131.15±12.45⋆ 189.92±18.47⋆C组 30 84.89±9.19⋆# 91.53±8.78⋆# 131.94±14.46⋆#

讨 论

目前我国哮喘患病人数逐年增多，哮喘引起的气道重塑可加重气道阻塞和气道高反应性，导致肺功能进行性持续损害。早期发现和干预哮喘气道重塑对哮喘的诊治意义重大[4]。诱导痰中常见的与哮喘气道重塑有关的炎症因子MMP-9、TIMP-1、TGF-β1。动物实验证实MMP-9 及TIMP-1、TGF-β1共同对细胞外基质(ECM)的降解和沉积进行调节，与气道重塑的发生密切相关[5]。已有研究证实，哮喘患者MMP-9及TIMP-1表达均增加且两者比例失衡，且TGF-β1可通过Smad 3/4 依赖途径上调MMP-9 表达，增加ECM沉积[6]。

本研究结果显示，B、C组治疗后T/D、WA、Ai、WA%、MMP-9、TIMP-1、TGF-β1表达水平较A组低，且C组低于B组，差异有统计学意义(P＜0.05)。提示ACE 抑制剂(ACEI)和AT1R 拮抗剂(ARB)作为高血压药物，在抑制哮喘气道重塑中效果显著。其原因可能是哮喘患者Ang I 通过ACE 的水解作用生成AngⅡ，AngⅡ表达水平升高后参与炎症反应的各个过程，促进炎症细胞浸润、趋化及组织修复；此外，AngⅡ可以诱导气道平滑肌细胞增殖，并使TGF-β1mRNA表达增多，从而导致TGF-β1生成增加[7]。ACEI 和ARB 作为高血压药物可以抑制ACE及AT1R受体，降低哮喘模型支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞、淋巴细胞，增加中性粒细胞数，减轻气道反应性，抑制慢性哮喘气道炎症，减轻气道阻力作用，最终达到抑制纤维化发展的目的[8]。

综上所述，ACEI和ARB作为高血压患者常用药物，在抑制哮喘气道重塑中效果显著，值得临床推广使用。