预注纳布啡对全麻诱导期依托咪酯诱发肌阵挛的影响

任益锋 石 薇 陈程哲 李会芳 牛晨光 郑孝振

1.河南大学第一附属医院麻醉科，河南开封 475001；2.四川大学华西医院麻醉科，四川成都 610041

依托咪酯是一种短效的静脉麻醉药，因有起效迅速和对机体呼吸循环系统影响较小而广泛运用于全身麻醉诱导及维持[1]。然而，全麻诱导期依托咪酯诱发肌阵挛的发生率高达50%～80%[2]。目前，临床尚无有效防治依托咪酯诱发肌阵挛发生的方法[3-5]。有研究[6-7]指出，依托咪酯诱发肌阵挛是一种类似癫痫发作的症状，使用κ-受体激动剂能够产生抗惊厥作用。而盐酸纳布啡作为一种κ-阿片受体激动剂，能够在产生中强度镇痛效果的同时减轻痉挛程度[7]。本研究拟评价纳布啡对全麻诱导期依托咪酯诱发肌阵挛的预防效果，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经河南大学第一附属医院（以下简称“我院”）医学伦理与科学委员会批准（批号：2018LW006），并与患者签署知情同意书。选择我院2018 年6～9 月择期在全麻下行泌尿外科手术治疗的成年患者64 例，其中男34 例，女30 例，年龄30～63 岁，体重51～84 kg，美国麻醉医师协会（ASA）分级I～Ⅱ级。有神经精神症状，近期使用阿片类和镇静类药物，对本研究药物有过敏史的患者不纳入本项研究。采用随机数字表法将其分为纳布啡（N 组）和对照组（C 组），每组各32 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 麻醉方法

所有患者术前禁食、禁饮8 h。入室后面罩吸氧，开放外周静脉通路，监测心率（HR）、无创动脉血压（NIBP）、脉搏血氧饱和度（SpO2）。为确保分配隐藏性，研究药物的配置方案被随机分配并置于密封不透明的信封中，在配置药物前由不参与本研究的麻醉护士打开信封，并由其进行配置药物：纳布啡（宜昌人福药业有限公司，批号：1180202）0.2 mg/kg，生理盐水稀释至10 mL。麻醉诱导前，N 组静注纳布啡10 mL，C 组静注等体积生理盐水，静注速度均为1 mL/3 s。150 s后，两组均静注依托咪酯0.3 mg/kg（江苏恩华药业股份有限公司，批号：20180609），注射时间为20 s，后持续观察2 min 并记录观察指标。之后两组均给予舒芬太尼0.5 μg/kg（宜昌人福药业有限公司，批号：81A0709）、顺阿曲库铵0.2 mg/kg（江苏恒瑞药业股份有限公司，批号：18072521），充分肌松后完成气管插管，连接麻醉机行机械通气，呼吸机参数设定为：潮气量6～8 mL/kg，呼吸频率为12～15 次/min，吸呼比1∶2。术中通过持续泵注丙泊酚100～200 μg/（kg·min）（四川国瑞药业有限责任公司，批号：1809101）和瑞芬太尼0.02～1.00 μg/（kg·min）（江苏恒瑞药业股份有限公司，批号：80A071 81）维持麻醉。

1.3 观察指标

①按照时间顺序记录两组预处理前即刻（T0）、预处理后1 min（T1）、依托咪酯给药前即刻（T2）和依托咪酯给药后2 min（T3）的平均动脉压（MAP）、心率（HR）和血氧饱和度（SpO2）的数值；②观察肌阵挛发生情况。采用Blitt 分级评估患者肌阵挛严重程度：0 级，无肌阵挛发生；1 级，轻度肌阵挛，部分肢体的轻微动作，如中指指节末端出现收缩；2 级，中度肌阵挛，出现两组不同的肌肉收缩，如上肢和下肢；3 级，重度肌阵挛，两组以上肌肉或肌群收缩，如肢体的快速外展或内收）[2]；③记录给药期间患者出现恶心呕吐、心动过缓（HR＜55 次/min）、低血压（收缩压小于基础值的20%）等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 统计软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组患者同一时间点的组间比较采用t 检验，组内不同时间点的比较采用重复测量的方差分析；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；等级资料的比较采用Mann-Whitney U 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点MAP、HR、SpO2的比较

两组不同时间点的MAP、HR、SpO2比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。见表2。

表2 两组患者不同时间点MAP、HR、SpO2的比较（±s）

表2 两组患者不同时间点MAP、HR、SpO2的比较（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa；MAP：平均动脉压；HR：心率；SpO2：血氧饱和度

2.2 两组患者肌阵挛发生率和严重程度的比较

C 组中23 例患者出现不同程度肌阵挛，N 组仅有3 例轻度肌阵挛的发生，组间比较差异有高度统计学意义（P ＜0.01）。见表3。

表3 两组患者肌阵挛发生率和严重程度的比较[例（%）]

2.3 两组患者不良反应发生情况的比较

C 组发生恶心呕吐1 例，低血压1 例，无心动过缓发生；N 组发生恶心呕吐2 例，无心动过缓和低血压发生，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率的比较[例（%）]

3 讨论

根据既往研究[8-9]并结合临床经验，选择纳布啡0.2 mg/kg 作为研究剂量，是因为与该剂量纳布啡有等效镇痛效果的布托啡诺2 mg 和芬太尼100 μg 已被证实能够降低依托咪酯诱发肌阵挛的发生率和严重程度。

本研究样本量的计算依据Zhu 等[9]的临床研究，盐水组肌阵挛的发生率为53%，假设预注纳布啡后可使肌阵挛发生率下降40%，纳布啡组与安慰剂组比例为1∶1，假设检验的Ⅰ类错误α 为0.05，检验效能1-β为90%，每组至少需要27 名患者，考虑到可能存在10%的患者退出、剔除、失访等情况，最终决定本研究两组各纳入32 名患者。

本研究结果显示，在给予依托咪酯前150 s 静脉预注纳布啡0.2 mg/kg，能有效地降低肌阵挛的发生和严重程度，同时无明显的血流动力学改变，几乎无恶心呕吐等不良反应的发生。依托咪酯是临床常用的麻醉药物，但是依托咪酯诱发产生肌阵挛的机制目前尚未明确。有研究[6]认为肌阵挛是一种类似于癫痫发作的形式，但本质并不是癫痫。还有研究[2]表明，依托咪酯通过和γ-氨基丁酸（GABA）受体结合，抑制脑干网状上行激活系统，进而抑制大脑皮质等高级中枢，从而使皮质下结构等低级中枢表现为脱抑制，使骨骼肌肌肉运动更为敏感，引发肌阵挛。此外有研究[10]显示，依托咪酯可与中脑黑质、纹状体等部位的多巴胺受体竞争性结合，减少内源性多巴胺的生成，导致肌阵挛的发生。同时，肌阵挛的发生率会随着依托咪酯注射的速度的变化而变化。

目前，主要通过药物来预防肌阵挛，包括右美托咪定，硫喷妥钠，利多卡因等[11]。各类药物抑制肌阵挛发生的机制不尽相同，右美托咪定通过激动α2 受体，降低脑细胞外儿茶酚胺的水平、调节细胞的凋亡、减少兴奋性神经递质谷氨酸盐的释放，从而减少抽搐的发生，起到预防肌阵挛的效果[12]；硫喷妥钠则是通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和减少锥体细胞的兴奋性传出而减轻肌阵挛的发生[13]；利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药物，可直接作用于中枢神经系统，减少其兴奋性而抑制肌阵挛的发生[14]。有研究[15-16]发现，阿片类药物通过激动κ-受体而产生抗惊厥作用，从而减轻肌阵挛的发生。传统用于预防肌阵挛的阿片类药物是以芬太尼，瑞芬太尼为主的强阿片类药物。有研究[17]表明，在依托咪酯静注前5 min，采用100、250、500 μg 三种不同剂量的芬太尼进行预处理，肌阵挛的发生率分别为33%、13%和0%，从研究看出，随着芬太尼剂量逐渐增加，肌阵挛的发生率逐渐减小，因此芬太尼预防肌阵挛是有效的，但是，在这项研究中由于芬太尼引起的呼吸抑制发生率分别高达87%，87%和100%，严重影响了患者围术期的安全性。在另外一项瑞芬太尼预防肌阵挛的研究[4]显示，只有当瑞芬太尼剂量达到0.04 μg/mL时才能够有效抑制肌阵挛的发生，然而有高达40%～45%的患者出现咳嗽和胸壁僵硬等不良反应，因此，尽管强效阿片类药物能起到预防肌阵挛发生的效果，但是可导致患者出现不同程度的呼吸抑制，恶心呕吐，瘙痒等不良反应，因此探寻更为有效的阿片类药物用于预防肌阵挛尤为重要。

纳布啡是一种人工合成的阿片类药物，通过激动κ 受体和拮抗μ 受体而发挥镇痛和镇静双重效应。同时纳布啡具有天花板效应，几乎不会导致恶心呕吐和呼吸抑制的发生[18]。在本研究中，选择与芬太尼等效剂量的纳布啡作为研究剂量，纳布啡的起效时间为2～3 min，0.2 mg/kg 纳布啡除了能减轻气管插管时的应激反应和提供一定的术后镇痛外，并而无任何明显的副作用，这与Sadafule 等[19]的研究结果一致。在依托咪酯诱发肌阵挛发生率和严重程度方面，纳布啡组仅出现3 例肌阵挛；而对照组出现了不同程度的肌阵挛症状，发生率高达71.9%。在并发症的发生上差异无统计学意义（P ＞0.05），两组中仅有少数患者出现恶心呕吐、心动过缓、低血压表现，结果提示预注0.2 mg/kg 纳布啡不会在麻醉诱导期间对患者的呼吸和血流动力学产生严重影响。

本研究亦存在一些局限性。首先，目前临床主要通过Blitt 分级来评估依托咪酯诱发肌阵挛发生情况，但是这种评估方法存在一定主观性，并不能够精准地反映肌阵挛的发生，因此未来需要采用更精准的方式来评估肌阵挛的发生。其次，本研究采用的纳布啡剂量为0.2 mg/kg，并没有对不同剂量的纳布啡预防依托咪酯诱发肌阵挛进行分组观察，因此可能存在更为合适的纳布啡剂量在有效预防依托咪酯诱发肌阵挛发生的同时而无副作用的发生，我们将会进行进一步的研究来确定更合适的纳布啡剂量。

综上所述，在依托咪酯注射前150 s 预注0.2 mg/kg纳布啡可有效降低依托咪酯诱发肌阵挛的发生率和严重程度，纳布啡是预防全麻诱导期间依托咪酯诱发肌阵挛发生的安全有效的药物。