横纹肌溶解症发病机制研究进展

李国刚，杨 林，朱 平

横纹肌溶解症（rhabdomyolysis, RM）是一组复杂的临床综合征，涉及损伤骨骼肌的迅速溶解。骨骼肌完整性的破坏导致细胞内各种成分如肌红蛋白、肌酸激酶（creatine kinase, CK）、醛缩酶和乳酸脱氢酶，以及各种电解质成分直接释放到血液循环和细胞外间隙。RM 最常见的诱因是直接创伤，但是药物、毒素、感染、肌肉缺血、电解质和代谢紊乱、遗传紊乱、劳累、长时间卧床及体温的骤变也可导致RM[1]。轻度横纹肌溶解可无症状，而CK 升高到一定水平，可出现电解质平衡紊乱、急性肾衰竭（acute renal failure, ARF）和弥散性血管内凝血等严重并发症[2]。RM 通常表现为肌肉酸痛、尿色加深、肢体乏力，部分患者可发生急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）。RM 对于具体病例的病因是众所周知的，其主要机制为骨骼肌细胞环境的破坏，但导致肌肉损伤及坏死的机制和途经还不完全清楚，因此RM 的发病机制逐渐成为医学界的研究热点。笔者就其病因和发病机制进行综述。

1 病理生理机制

虽然导致RM 肌肉损伤和坏死的确切途径尚未清楚，但可以肯定的是，导致横纹肌溶解的最后步骤是直接骨骼肌细胞损伤或是肌肉细胞内能量供应的失调[3]。在正常静息肌细胞的生理过程中，位于细胞膜上的离子通道（包括Na+-K+泵和Na+-Ca2+交换液）维持着较低的细胞内Na+、Ca2+浓度和肌纤维内高K+浓度。肌肉去极化导致储存在肌浆网中的钙流入细胞质（肌浆），使肌肉细胞通过肌动蛋白-肌球蛋白交联收缩。所有这些过程的完成都取决于三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）提供足够的能量。因此，任何通过直接肌细胞损伤破坏离子通道或降低ATP 能量供应的损伤因素，都会破坏细胞内电解质浓度的平衡。当肌肉损伤或ATP耗竭时，导致细胞内Na+和Ca2+大量内流，细胞内Na+含量的增加会导致水分进入细胞，破坏细胞内结构的完整性。细胞内高钙水平的长期存在导致持续的肌原纤维收缩，进一步耗竭ATP[3]。Ca2+的升高也激活了Ca2+依赖的蛋白酶和磷脂酶，促进细胞膜的溶解并进一步破坏离子通道[2]。肌细胞环境中这些改变的结果就是炎性反应，最终聚集在共同的效应途径上，从而启动横纹肌溶解级联，并且炎性反应可自我维持肌溶解级联，导致肌纤维坏死，并将肌肉内容物释放到细胞外间隙和血流中[4]。

2 RM 的病因

理论上，任何形式的肌肉损伤都可能引发横纹肌溶解。在成人患者中，有数据显示，造成横纹肌溶解的最常见原因是滥用药物或酒精、创伤、神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome, NMS）和长期制动[5,6]。儿童患者中，病毒感染、创伤、结缔组织紊乱、运动和药物过量是造成横纹肌溶解的主要原因；仅病毒性肌炎就可能占儿童横纹肌溶解症病例的三分之一[7,8]。表1 简要列出诸多可导致RM 的原因，包括物理因素和非物理因素。

2.1 创伤/过度使用 创伤主要包括钝器伤、车祸伤及挤压伤，其中以挤压综合征最为常见。机体长时间受压导致肌细胞破坏、崩解，细胞内成分如肌红蛋白、CK、醛缩酶和乳酸脱氢酶，以及电解质等直接释放到血液及细胞间隙中，损伤肾小管上皮细胞。同时，大量体液进入肌肉组织而使循环血量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统, 导致肾脏血管收缩进而引起肾脏缺血，进一步加重肾脏损伤[9]。过度使用通常是指剧烈运动或者长时间运动，多出现于运动员或行军者，不恰当的肌肉运动导致肌纤维损伤，最终导致RM。Paulsen[10]在一项研究中发现，除了经典的肌细胞破坏机制，炎症因子介导的骨胳肌细胞纤维损伤是可能导致RM 的另外机制。

2.2 他汀类药物 他汀类药物自上世纪80 年代用于心血管疾病患者的治疗后，已迅速成为世界上最广泛的一类药物[11]。2012 年，美国食品和药物管理局发布了一份关于他汀类药物的使用及其副作用的报告，包括肝损伤、认知功能障碍、2 型糖尿病、他汀类药物相关肌病（Statin-associated muscle disease, SAMS），甚至RM。SAMS报告的发病率差别很大，从5%～29%不等。轻症的SAMS 常见，严重的RM 是较罕见的，发病率约为1/10 000。SAMS 的病理生理学和机制尚不完全清楚。文献指出，他汀诱导的线粒体功能障碍是SAMS最有可能的原因[12]，然而导致线粒体功能障碍的确切过程尚不完全清楚。

2.2.1 遗传倾向 许多基因的多态性，包括编码ABCB 1 和ABCG 2 的外排ABC 转运蛋白（ABCB 1 和ABCG 2）、内流转运体-有机阴离子转运多肽1B1 和细 胞 色 素P 450 酶CYP2D6、CYP3A4 和CYP3A5 与SAMS 有关。然而，到目前为止，只有内流转运体-有机阴离子转运多肽1B1 中的SNPs 导致辛伐他汀的肝脏摄取中断，才显示出令人信服的关联[13]。目前不建议对此多态性进行常规测试。相反，导致甘氨酸脒基转移酶基因表达降低的多态性可能对SAMS 有一定程度的保护作用[14]。虽然确切的机制尚不清楚，但有人建议减少肌酸的合成，从而减少磷酸肌酸的储存，改变细胞能量储存和AMPK 信号。然而，其他研究未能复制出相同的结果[15]。此外，与甘氨酸脒基转移酶功能缺失相关的肌酸缺乏也可出现肌病[14]。有研究表明他汀类药物在罕见的遗传性代谢疾病（如线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作）中可引起遗传性突变[16-20]。

2.2.2 线粒体功能障碍 线粒体功能障碍的定义是线粒体合成高能化合物如5'-三磷酸腺苷的能力降低，呼吸链复合物的电子传递速率不理想。原发性线粒体疾病由于编码线粒体功能的基因突变而导致线粒体功能障碍。此外，与氧化损伤相关的线粒体功能障碍是衰老和包括糖尿病在内的一些慢性疾病的公认特征[20]。线粒体功能障碍也可由药物沉积引起，这是目前SAMS最广泛接受的病理生物学机制[21,22]。其他一些假说，如辅酶Q10 缺乏、线粒体耗竭、线粒体呼吸链复合物的抑制、Ca2+稳态受损等假说，都需进一步研究证实。

表1 RM 的影响因素及发生机制

2.3 高温 当人体处于高温环境（核心体温超过40.5℃）下，可导致热射病，长期高温暴露也会导致RM，高温导致RM的机制尚不完全清楚，可能的机制有：（1）抑制DNA 的合成和翻译，阻碍RNA 的剪切和翻译；（2）使细胞周期停滞；（3）通过溶酶体和蛋白降解途径增加细胞内蛋白的降解，使蛋白交联，导致蛋白变 性；（4）细胞骨架功能障碍[23]。以上诸多因素导致肌细胞损伤破坏离子通道或降低ATP 能量的供应，同时破坏细胞内电解质浓度的平衡，而电解质紊乱进一步导致肾小管上皮细胞ATP 泵障碍、细胞内外离子紊乱，使细胞膜通透性增加，细胞内毒性代谢物累积，从而加重肾小管上皮细胞的凋亡，甚至导致氧化应激损伤[24,25]。

2.4 生物因素 细菌、病毒或其他病原微生物侵入体内均可对肌肉组织造成直接或间接损伤，导致肌细胞破坏，大量肌红蛋白、CK 释放到血液中，诱发RM。同时病原体可产生多种毒素和侵袭性酶类，破坏组织细胞，使血管通透性增加，水分渗出，局部水肿压迫组织，影响血液供应，亦造成肌肉组织坏死溶解，最终导致RM 的发生。蛇咬伤、毒虫咬伤、蜂蛰伤后诱发机体变态反应，且其产生的毒肽类等毒素可以损害全身各系统肌肉组织，使患者发生血管内溶血，甚至RM。毒素也可直接损伤肾脏，诱发AKI[26]。

2.5 其他因素 肌肉长时间缺氧导致肌肉细胞坏死，可导致RM。局部肌肉缺血的原因包括手术或其他过程中血管受压、血栓形成、栓子、室间隔综合征、镰状细胞病[27]。低温可以通过减少肌肉灌注导致RM，虽然很少见，但临床上可见报道[2]。恶性神经阻滞剂综合征NMS 也可导致RM，其可能机制为NMS 患者发生强直和震颤所产生大量的热量所致[28,29]。也有学者认为是由于中枢神经系统多巴胺受体的阻断或外源性多巴胺能激动剂的停药造成的[2]。糖原代谢疾病如α葡萄糖苷酶缺乏，导致骨骼肌运动过程中代谢能量的提供缺失[30]。还有其他诸多因素均可导致RM，甚至AKI，但其确切机制也不完全清楚。

3 RM 导致AKI 机制

肌细胞破裂的后果之一是从受损的肌肉细胞中释放出肌红蛋白，并发展成肌红蛋白血症和肌红蛋白尿症。血清肌红蛋白水平在肌肉损伤后数小时内升高，但如果不存在持续的肌肉损伤，则可在1～6 h 内恢复正常。肌红蛋白是一种由肾小球过滤的暗红色蛋白质，在肾阈值达到0.5～1.5 mg/dl 时才会出现在尿液中；100 g 肌肉的损伤可能导致血清肌红蛋白水平超过1.5 mg/dl，随后出现肌红蛋白尿症[31]。肌红蛋白可通过直接和间接机制导致急性肾功能衰竭[32]。肌红蛋白与尿酸一起，通过在肾小管内形成管型，直接损害肾脏。肌红蛋白和尿酸对肾小管的阻塞可因其他与横纹肌溶解有关的生理改变而加重（即大面积耗竭或电解质异常），导致肌红蛋白形成凝胶样物质，最终导致远端肾小管阻塞。肌红蛋白和尿酸管型伴随肾小管上皮细胞的坏死脱落，可致急性肾小管坏死[33]。肌红蛋白还可通过清除肾脏微循环中的血管扩张剂一氧化氮，导致肾血流量下降[34]，进而使肾血管收缩和肾小球滤过率降低，肾小球滤过率在横纹肌溶解过程中也通过交感神经张力增加、前列腺素合成减少和ADH 水平升高而降低。另外，日本学者Okubo 等研究发现，在大鼠的横纹肌溶解模型中，血小板活化促进巨噬细胞释放包含DNA 纤维及颗粒蛋白，形成细胞外诱捕网，细胞外诱捕网和血小板作为肌红蛋白释放的传感器在RM中起到至关重要的作用[3-5]。这一机制发现可能是治疗RM 的分子靶点。横纹肌溶解所致的急性肾损伤若不及时治疗，可在3～7 天内进行性进展[32]。

4 总结与展望

RM 是一组复杂的临床综合征，诱发因素多种多样，主要涉及损伤骨骼肌的迅速溶解，主要临床表现为肌痛、无力和肌红蛋白尿，CK 水平升高是肌肉损伤致横纹肌溶解最敏感的指标。其发病诱因通常是由直接创伤引起的，但其他潜在因素包括药物、毒素、感染、肌肉缺血、电解质和代谢紊乱、遗传紊乱、劳累或长时间卧床休息，以及诸如NMS 和恶性高热等由温度引起的状态。RM 治疗最终目的是防治AKI。迄今为止，RM 发病机制及所致AKI 的发生机制仍在不断探索中。关于RM 致AKI 的防治，需要进一步研究阐明RM 的发病机制及不断总结临床病例，从而寻找最恰当的诊治策略，减少AKI 等严重并发症的发生。