阿法替尼治疗非小细胞肺癌患者致严重的药品不良反应影响因素的Logistic回归分析Δ

谭鑫宇，张 欢，张 杰，王怡鑫

(1.遂宁市中心医院药剂科，四川 遂宁 629000； 2.成都市药品不良反应监测中心药品不良事件管理办公室，四川 成都 610042； 3.四川省肿瘤医院/电子科技大学医学院附属肿瘤医院药学部，四川 成都 610041)

肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，每年约有140余万例患者死于肺癌，占恶性肿瘤总死亡人数的18.2%[1]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌病理类型的75%～80%，晚期NSCLC患者的5年生存率仅为10%～15%[2]。目前，阿法替尼作为最新型的表皮生长因子受体拮抗剂，用于晚期腺癌的NSCLC患者，预后优于含铂类药物化疗方案，疗效显著[3-5]；但该药严重的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)也较多，常见的严重的ADR有腹泻、氨基转移酶升高、肾损伤、皮疹及口腔炎等[4-5]。评价阿法替尼用于NSCLC的安全性，了解其导致严重的ADR的因素，为其临床安全应用提供参考，对减少该药致ADR的发生有重要意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源

调取2017年1月至2018年8月四川省肿瘤医院(以下简称“我院”)使用马来酸阿法替尼片(生产厂家：Boehringer Ingelheim PHarman GmbH &Co.KG；批准文号：国药准字J20170028；规格：30或40 mg/粒，)的所有晚期NSCLC患者病历资料，共96份，其中发生严重的ADR的病历共24份。阿法替尼大多数为口服，院外治疗，科室护士常规随访(每周进行1次电话询问，主要询问患者坚持服药情况以及身体基本情况，对于发生ADR的患者评估后给予建议，必要时返院治疗)。发生严重的ADR的界定标准为：患者不能耐受腹泻(不良事件通用术语标准：Ⅲ度)、皮疹/痤疮症状较重需暂停服药或返院治疗，医院监测肝功能，氨基转移酶水平升高>3倍正常值上限，肌酐清除率低于正常值，视为阿法替尼发生严重的ADR病例[6-7]。

1.2 方法

采用回顾性调查分析方法，翻阅患者相关病历资料以及各科室电话随访资料，收集患者药物过敏史、药物服用时间、既往药物治疗情况、体质量指数(BMI)、肝功能、年龄、性别、内科并发症(高血压病、糖尿病等)和阿法替尼服用剂量、服用时间等信息[8-9]。

1.3 统计学方法

以是否发生严重的ADR为因变量，以药物过敏史、性别、年龄、服用剂量和时间、既往治疗情况、BMI及肝功能等因素为自变量，进行单因素分析。年龄和BMI作为计数变量，采用两样本t检验，对发生严重的ADR组和未发生严重的ADR组进行统计学分析；对其余计量变量的因素进行非条件Logistic回归分析[10]。采用SPSS 22.0统计学软件中非条件Logistic回归模块对数据进行回归分析。

2 结果

2.1 患者一般情况

96例患者中，未发生严重ADR患者的平均年龄为(58.06±8.13)岁，发生过敏患者的平均年龄为(59.08±8.48)岁；未发生ADR患者的平均BMI为(22.25±2.02)kg/m2，发生ADR患者的平均BMI为(22.52±2.13)kg/m2；男性患者55例(占57.29%)，女性患者41例(占42.71%)；仅11例患者有过敏史(占11.46%)，其中仅1例患者发生严重的ADR(仅占11例患者的9.09%)；阿法替尼服用剂量多以40 mg，1日1次为主，共84例(占87.50%)，服用低剂量(30 mg，1日1次)的患者中仅有2例发生严重的ADR；服药时间>3个月的患者共64例(占66.67%)，其中发生严重的ADR的患者共19例(占64例患者的29.69%)；有内科并发症的患者共24例(占25.00%)，其中14例患者发生严重的ADR(占24例患者的58.33%)；服药前3个月内接受过化疗的患者共22例(占22.92%)，其中13例患者发生严重的ADR(占22例患者的59.09%)。

2.2 阿法替尼致严重的ADR影响因素的单因素分析

把数据分为发生严重的ADR组和未发生严重的ADR组，对可能影响严重的ADR结果的两组计数变量年龄和BMI进行t检验；对可能影响结果的其他计量变量进行χ2检验。t检验结果显示，发生、未发生严重的ADR组患者的年龄、BMI的差异均无统计学意义(P>0.05)。χ2检验结果显示，服用靶向药物时间和是否有内科并发症对严重的ADR的发生有显著影响(P<0.05)，其余各变量对严重的ADR的发生无显著影响(P>0.05)，见表1。

表1 阿法替尼致严重的ADR影响因素的单因素分析Tab 1 Univariate analysis of factors affecting severe ADR caused by afatinib

2.3 阿法替尼致严重的ADR影响因素的多因素、非条件Logistic回归分析

以单因素分析所得的关联为基础，以患者年龄、服用靶向药物时间和是否有内科并发症为自变量进行多因素、非条件Logistic回归分析。选择SPSS 22.0分析工具，选择Logistic回归分析，以是否发生严重的ADR为因变量，患者年龄、服用靶向药物时间和是否有内科并发症为协变量，方法选择为“输入”，结果见表2。

3 讨论

单因素分析阿法替尼导致严重的ADR危险因素计数数据比较结果显示，发生严重的ADR组患者平均年龄约为58岁，未发生严重的ADR组患者约为59岁，两组的差异无统计学意义(P>0.05)，但高龄仍是ADR发生的较重要的因素[11]。单因素分析BMI结果显示，发生、未发生严重的ADR组患者平均BMI的差异很小，而BMI与体表面积成正相关，说明本研究纳入的患者BMI基线一致，因此，BMI对分析结果的影响不明显。

表2 阿法替尼致严重的ADR影响因素的多因素、非条件Logistic回归分析Tab 2 Multivariate and unconditional Logistic regression analysis of the influential factors of serious ADR caused by alfaitinib

单因素分析的计量数据结果显示，发生严重的ADR患者的性别没有差异，提示该药致ADR发生可能与性别无关；仅有11例患者记录有药物过敏史，但是否发生严重的ADR的差异无统计学意义(P>0.05)，说明患者其他药物过敏史与阿法替尼致严重的ADR发生联系不明显，这可能与阿法替尼的药物作用靶点和机制有关[12-13]，另外，患者病历信息中过敏史多为患者主诉，因此有漏报的可能。

服用阿法替尼的患者中，药物服用时间方面，我院临床肿瘤治疗每3个月需进行大型检查，以评估治疗效果或疾病进展情况，而ADR的发生与药物持续应用时间有一定关系[14]。因此，以3个月评估疗效时作为分界，来判断累积服用时间长短是否与严重的ADR发生有联系。通过单因素分析结果可见，服用时间的长短与严重的ADR的发生概率成正相关，服药时间越长，特别是连续服用>3个月评估期，发生严重的ADR的概率越高，说明ADR可能存在剂量累积效应。

本研究中，24例患者合并内科常见并发症，其中8例合并高血压病，10例合并糖尿病，2例合并慢性阻塞性肺疾病，4例同时合并高血压病、糖尿病。通过单因素分析，上述24例患者严重的ADR发生率与普通患者的差异有统计学意义(P<0.05)。分析其原因，存在基础疾病的患者，其病理生理状态发生变化，且高血压病等需长期服用药物，可能引起不可预料的生物效应，导致严重的ADR发生概率增加。

本研究中，22例患者在服用阿法替尼前3个月内进行了化疗，化疗方案包括紫杉醇+铂类药物、吉西他滨+铂类药物或培美曲塞二钠+铂类药物。化疗药的不良反应较大，可能对患者身体造成一定影响，也可能间接导致服用阿法替尼后严重的ADR发生率升高。单因素分析结果显示，化疗患者与未化疗患者服用阿法替尼后发生严重的ADR病例数所占比例的差异有统计学意义(P<0.05)，也反映靶向药物与化疗联合治疗可能会导致ADR发生概率增加。

对有统计学差异的影响因素进行非条件Logistic回归分析结果显示，内科并发症、服药前是否化疗2个因素均对发生严重的ADR有显著影响，其OR分别为3.59、9.28，即有内科并发症的患者服用阿法替尼发生严重的ADR的概率是没有并发症患者的3.59倍；在控制其他因素条件下，患者近期进行过化疗，发生严重的ADR的风险提高9.28倍[15]。

文献报道，阿法替尼累积发生率居前3位的ADR分别为腹泻、口腔炎和皮疹，其余ADR如乏力、食欲减退、恶心及呕吐等与第1代酪氨酸激酶抑制剂类似[16]。我院服用阿法替尼患者发生的严重的ADR主要为严重皮疹和腹泻，严重口腔炎少见。针对腹泻，临床可应用蒙脱石散等止泻药对症处理；对于严重皮疹，应经专科医师会诊评估后对症处理，一般可外用类固醇类药物，合并感染者可外用抗菌药物；如果发生不能耐受的ADR，必要时需停药。综上所述，阿法替尼的临床疗效显著，但应嘱咐患者密切观察服药后ADR发生情况，尤其是合并化疗和内科并发症的患者，如发生严重的ADR而不能耐受，应嘱咐患者返院处理。