静脉药物配置中心药师对抗肿瘤药不合理医嘱的干预效果分析

刘 扬，李雪梅，张关敏，刘敬弢，王娜娜，张艳华

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

静脉药物配置中心(pharmacy intravenous admixture services，PIVAS)是指全静脉营养液、细胞毒性药物和抗菌药物等药物，由受过培训的药师在符合国际标准且依据药物特性设计的洁净环境下，严格按照操作程序进行配置，为临床医疗提供优质服务的药学部门[1]。集中配置抗肿瘤药，不仅可以有效减少抗肿瘤药对医护人员造成的影响和伤害[2]；配置静脉药物前，药师还能对医嘱进行审核，拦截不合理医嘱，及时与临床沟通，从而在用药前协助规避不合理用药行为，确保患者的用药安全、有效[3]。2007年，北京大学肿瘤医院(以下简称“我院”)成立PIVAS，负责全院抗肿瘤药和全静脉营养液医嘱的集中调配，日常配置量大。抗肿瘤药具有致癌、致畸和生殖毒性等副作用，有必要对抗肿瘤药不合理医嘱进行干预分析。

1 资料与方法

2014—2018年，我院PIVAS共接收381 080条抗肿瘤药医嘱。采用回顾性研究方法，通过PIVAS审方系统对所收集的医嘱进行审核分析，导出其中2 014条不合理医嘱。依据药品说明书、《临床静脉用药调配与使用指南》、《新编药物学》(17版)、《静配用药调配与使用指南》及相关参考文献等，根据医嘱构成因素并结合药师医嘱审核经验，对各类型不合理医嘱进行统计分析。

2 结果

2.1 PIVAS药师对抗肿瘤药不合理医嘱的总体干预情况

2014—2018年，我院PIVAS共审核抗肿瘤药医嘱381 080条，其中不合理医嘱2 014条，占总医嘱数的0.53%；5年来，不合理医嘱所占比例逐年降低，由2014年的0.74%降至2018年的0.40%；审方药师对抗肿瘤药不合理医嘱的干预成功率逐年升高，由2014年的99.43%升至2018年的100.00%，见表1。

2.2 抗肿瘤药不合理医嘱类型分布

2 014条抗肿瘤药不合理医嘱中，溶剂用量不合理医嘱所占比例最高，其次分别为医嘱提交不合理、溶剂选择不合理等，见表2。

表1 2014—2018年我院PIVAS药师对抗肿瘤药不合理医嘱的总体干预情况Tab 1 Overall intervention of unreasonable use of anti-tumor drugs in medical orders by PIVAS pharmacists from 2014 to 2018

表2 抗肿瘤药不合理医嘱类型分布Tab 2 Classification and distribution of unreasonable medical orders of anti-tumor drugs

2.2.1 溶剂用量不合理：溶剂用量不合理医嘱共702条，其中，溶剂过量医嘱374条，溶剂量不足医嘱328条；主要涉及注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、依托泊苷注射液、多西他赛注射液和紫杉醇注射液，见表3。

表3 抗肿瘤药医嘱溶剂用量不合理情况Tab 3 Unreasonable solvent dosage of anti-tumor drugs in medical orders

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no relevant data

2.2.2 溶剂选择不合理：溶剂选择不合理医嘱共224条，主要涉及注射用盐酸多柔比星、注射用盐酸表柔比星未使用灭菌注射用水溶解，而是直接加入至0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中稀释；其次为注射用达卡巴嗪未使用0.9%氯化钠注射液溶解，而是直接加入5%葡萄糖注射液500 ml中稀释；再次为注射用甲氨蝶呤(江苏)未使用灭菌注射用水溶解，而是直接加入至5%葡萄糖注射液500 ml中稀释，见表4。

3 讨论

3.1 不合理医嘱总体情况分析

通过分析不合理医嘱不难发现，由于药物剂型及商品的多样性，大多医师对于药品的信息掌握不全面，缺乏对药物性质及配置方法的了解和与临床药师的沟通是导致产生不合理医嘱的最主要原因[4-5]。药师在不合理医嘱的干预中起到了重要作用，对不合理医嘱的审核与干预也为患者用药安全提供了保障。溶剂用量不合理、溶剂选择不合理是静脉药物配置中常见的不合理问题，特别容易导致严重危害，对临床用药安全有很大的影响。

表4 抗肿瘤药医嘱溶剂选择不合理情况Tab 4 Unreasonable selection of solvent of anti-tumor drugs in medical orders

3.2 溶剂用量不合理

3.2.1 对配置后最终浓度有要求的药品：一些药品说明书中对药物配置后的最终浓度有要求。药物浓度过低，达不到治疗作用；药物浓度过高，会引起输液反应或不良反应。例如，依托泊苷注射液应用0.9%氯化钠注射液稀释，药物浓度≤0.25 mg/ml，且滴注时间应≥30 min[6]，故其溶剂一般选择0.9%氯化钠注射液500 ml；多西他赛注射液(多帕菲、泰索帝)的药品说明书要求最终浓度≤0.74 mg/ml，多西他赛注射液(艾素)的药品说明书要求最终浓度≤0.9 mg/ml，滴注时间为1 h，故其溶剂用量一般选择250 ml。

3.2.2 配置后稳定性差的药品：某些药品与输液混合后稳定性差，在规定时间内必须滴注完毕，这样就对溶剂用量有所要求。例如，注射用环磷酰胺(江苏)的水溶液仅能稳定2～3 h，故通常选择0.9%氯化钠注射液100 ml进行溶解。

3.2.3 对输注时间有特殊要求的药品：为了保证药物的稳定性和疗效，减少不合理的药物浓度和输注时间引起的不良反应，在保证有效浓度的基础上，药品说明书对某些药物的输注时间有一定的要求，输注时间不同，溶剂用量不同[7]。例如，注射用盐酸伊立替康的药品说明书要求静脉输注30～90 min，故其溶剂用量通常选择250 ml。

3.2.4 溶剂包装容积的最大限量要求：由于溶剂包装容积有最大限量的要求，加入液体制剂的抗肿瘤药时，若药物液体量超过溶剂的包装容积最大限量，则需要适量地抽出部分溶剂，保证药物全部加入溶剂中。例如，奥沙利铂注射液(艾克博康)的规格为40 mg/20 ml，200 mg的奥沙利铂注射液需要加入100 ml的液体，而5%葡萄糖注射液500 ml的溶剂包装容积最大限量为580 ml，最大加入量为80 ml，故一般抽出100 ml的溶剂后，可将药品所需剂量全部加入。

3.3 溶剂选择不合理

不适当的溶剂与抗肿瘤药混合后可能破坏药物的结构，影响其溶解度，产生沉淀，降低药物疗效，甚至导致医源性疾病[8-9]。因部分抗肿瘤药配置时考虑其溶解性和稳定性，药品说明书要求使用灭菌注射用水或0.9%氯化钠注射液溶解，然后加入相应的溶剂中。例如，注射用盐酸多柔比星和注射用盐酸表柔比星(艾达生)，药品说明书明确要求静脉给药时，用灭菌注射用水稀释至终浓度≤2 mg/ml后，通过0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的输液进行静脉滴注；静脉滴注注射用达卡巴嗪时，药品说明书要求用0.9%氯化钠注射液10～15 ml溶解后，再用5%葡萄糖注射液250～500 ml稀释。某些药品如果溶剂选择错误，会因pH的变化影响效价或出现浑浊[10]。例如，注射用盐酸吡柔比星可溶于灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液，但不可溶于0.9%氯化钠注射液；注射用奈达铂不宜加入至氨基酸、pH<5的酸性溶液中，故不可用5%葡萄糖注射液溶解，仅溶于0.9%氯化钠注射液。

3.4 药品规格选择不合理

某些抗肿瘤药有大小2种规格，通常几支小规格的药品总价比相同剂量的大规格药品贵得多。例如，盐酸伊立替康注射液有40 mg(1 055.37元/支)和100 mg(1 929.35元/支)2种规格，若需280 mg的剂量，则使用100 mg盐酸伊立替康注射液3支比使用40 mg盐酸伊立替康注射液7支节省1 599.54元。审核医嘱时，药师会要求医师修改该类不合理医嘱，可有效减少或避免医嘱错误造成的药品浪费，降低医疗成本，节省患者用药费用[11]。

3.5 医嘱提交不合格

医嘱提交不合格也占有较大比例，主要是因为医师、护士医嘱录入错误，在录入医嘱时疏忽大意，审核不够仔细。在审方药师的审核下，极大程度地避免了这种人为性错误。

4 结论

不合理医嘱是造成医疗风险的重要因素之一，而医嘱审核是PIVAS工作的关键环节，在保障静脉用药安全方面具有重要意义，最大限度地减少不合理医嘱，甚至减少医疗事故的发生，不仅提高了患者满意度，也体现了药师的价值[12]。我院药师以PIVAS为平台，运用专业药学知识审核医嘱，遇到不合理或不规范医嘱，审方药师会及时与医师电话沟通，说明不合理原因，让医师做相应的修改和标注[13]；对于超说明书用药，需医师填写“超说明书用药备案表”；每月及时与医师沟通医药信息，归纳、总结不合理用药医嘱并及时反馈至临床[14]。

随着抗肿瘤药品种开发的加快、规格的增多，不合理医嘱和医疗风险也相应增加，因此，不断学习新药知识、药物相互作用和更新药品信息，提高自身药学专业水平是药师的职责。药师应不断提升判断医嘱合理性的能力，及时调整审方标准，提升静脉滴注成品的质量，促进静脉药物的合理应用[15-17]。

同时，应增强“以患者为中心”的安全用药意识，实现医药工作从供应辅助型向服务导向型的转变，建立以临床药学和药学科研为重点的医院药学新模式[18-19]。