依诺肝素钠的生产工艺研究

刘洪岩

【摘  要】文章以药品依诺肝素钠的生产工艺为研究对象，首先简单介绍了依诺肝素钠药物，随后探讨了依诺肝素钠生产工艺研究的必要性，最后着重对药品依诺肝素钠生产工艺进行了探讨分析，以供参考。

【关键词】依诺肝素钠;酯化率;生产工艺

【中图分类号】TQ463      【文献标识码】A      【文章編号】1672-3783（2019）03-0033-02

前言：

普通皮下注射药物利用率较低，半衰期较短，因此实际使用会产生很多不良反应，而依诺肝素钠作为一种低分子量肝素，半衰周期更长，更加有利于皮下药物注射利用，副作用更低。因此有必要对药品依诺肝素钠生产工艺进行探讨分析，从而更好的发挥出药物更大的医疗价值，造福更多人类。

1 依诺肝素钠概述

依诺肝素钠通用名为“Enoxaparin sodium”，白色或类白色粉末，易溶于水，溶解度为50mg/ml，无味，不溶于有机溶剂，比如乙醇、丙酮等，并且依诺肝素钠在溶于水溶液后，自身带有较强负电荷，能够与水中的一些阳离子结合形成一种分子络合物。在水溶液为中性时，依诺肝素钠性质比较稳定，且与强氧化剂、强碱不相溶。依诺肝素钠为低分子量肝素制剂，能够使得抗凝血因子Ⅹa与Ⅱa比值在4以上，因此本身具有较强的抗血栓形成能力，并且有着一定的溶血栓效果，主要用于深静脉血栓与肺栓塞的预防与治疗。

2 依诺肝素钠生产工艺研究的必要性

肝素是一种非常有效的抗凝药物，对血栓栓塞疾病有着非常好的预防治疗作用，比如外周静脉血栓、脑血栓、心肌梗塞等，无论在体外还是在体内，肝素均有着较好的抗凝血功能，并且肝素本身有着70多年的临床使用历史，直到现在仍被广泛应用于医疗领域中，但肝素在实际应用时，也存在一些缺陷问题，比如皮下注射药物利用率较低，半衰期较短，因此实际使用会产生很多不良反应，例如导致患者骨质酥松、血小板减少等，因此需要在临床监护下，才能够进行药物治疗使用，为疾病治疗带来诸多不便。而相对于普通肝素来说，依诺肝素钠是一种低分子量肝素，半衰周期更长，更加有利于皮下药物注射利用，因此实际产生的副作用更低，药理作用更加明显，因此受到广泛的关注，是近些年最新发展的一种抗血栓药物，并逐渐取代普通肝素，在临床领域中有着广泛的应用。

3 药品依诺肝素钠生产工艺

3.1 依诺肝素钠现有生产工艺设备

当下依诺肝素钠从高处工艺都由法国 Aventis 公司研发，并已经申请了相关生产专利。但该生产工艺在实际实施过程中，针对酯化率、成环率等依然存在一些问题，导致依诺肝素钠生产难以全面符合欧洲药典 4.0 版规定标准。因此需要对原生产工艺进行改进，现所需装备如下：高效液相色谱仪，型号为1100 型;TSK-GEL 凝胶色谱柱与示差检测仪，型号也是1100 型，上述仪器设备均由 Agilent公司制制造; 日本岛津生产的紫外检测仪，型号为UV-2101PC ;原材料为南京健友公司生产的肝素钠、Sigma 公司生产的苄索氯铵、上海三爱思试剂有限公司生产的二氯甲烷、氯苄。

3.2 依诺肝素钠的生产过程

依诺肝素钠的生产工艺步骤如下：第一步是合成肝素苄索氯铵盐：取10g肝素钠，加入50ml水，使其充分溶于水中;然后取 25g苄索氯铵，溶于 100ml水中，在搅拌均匀后，将其添至肝素钠溶液中，并进行过滤、洗涤、烘干，最终的31.21g肝素苄索氯铵盐.

第二步是合成肝素苄基酯。取30g肝素苄索氯铵盐，然后加入150ml二氯甲烷 搅拌溶解后，在其中滴加氯苄，滴加量为 31.5ml，置于35℃环境中，放置25h使其充分反应，然后在其中添加18g 与180ml甲醇，待沉淀析出后。做好过滤、洗涤，干燥操作，最终可获得10.49g肝素苄基酯。

第三步是进行碱性溶液的配置，对制成品进行解聚。取30g肝素苄基酯溶于900ml水中，在充分溶解后加热，在温度到达62℃后加入4.5氢氧化钠，然后搅拌，使其充分解聚， 在冷却完毕后，向其中添加盐酸，将pH调至 6.0，随后加入90g 10%浓度氯化钠甲，接着加入2.7L乙醇 ，在析出沉淀后，进行过滤、洗涤、干燥处理，最终可获得20g黄褐色依诺肝素钠粗品。

第四步是进行依诺肝素钠粗品提纯 ，去23g粗品依诺肝素钠粗品，加水促使粗品溶解，最终得 5%溶液，然后在该溶液中加入活性炭，随后执行搅拌过滤操作，对滤液进行加压浓缩，将浓度提升至 25%，随后利用非极性大孔聚苯乙烯吸附树脂柱，在获得收集液 中加入3 倍体积乙醇沉淀依诺肝素钠，过滤冷冻干燥，最终可得18.79依诺肝素钠成品 18总收率为 60%。

第五步是检测制成品。先精密称取5mg依诺肝素钠标准品，然后添加0.5mlPH为5的硫酸钠溶液完成标准液配置;然后精密称取10mg依诺肝素钠 10mg，添加1ml PH为5的硫酸钠溶完成供试品液配置。随后进行样品检测，最后依诺肝素钠和依诺肝素钠标准品，将二者进行红外和核磁共振处理，最终得到的结果是依诺肝素钠样品的红外特征吸收峰和核磁共振图谱均和标准品一致。

3.3 依诺肝素钠的生产工艺生产应注意的问题

基于上述分析，由此可证明采用该项生产工艺方法制备而成的依诺肝素钠制品与欧洲药典 4.0 版的标准完全相符，相对于法国公司的药物品质要更加优秀。由此可以说明，依诺肝素钠在进行国产流水线生产有着较高的可行性，从而可以有效降低依诺肝素钠药物价格，解决广大消费者用药难的问题，同时也会为我国相关生物制药企业带来潜在的商机。根据以往相关经验可知，依诺肝素钠制成样品的质量与临床疗效是决定最终药品质量的关键，载波实际进行样品生产时，应注意做好酯化率、控制成环率、样品的纯化等工序的控制，只有确保上述三个工序不会出现问题，才能够有效保障依诺肝素钠制成样品的质量，提升临床诊疗效果，最终达到批量化生产的目的。在实际进行酯化率控制的过程中，一般随着酯化率提升，解聚产物的平均分子量将会越来越低，只有将酯化率控制在 12%～13%时，产物的分子量才能够与欧洲药典 5.3 版的标准相符。因此，必须需要采用有效措施，降低制成品的酯化率。从以往一些实验中我们可知，酯化率的高低通常都是由反应温度和时间来决定，一般而言，反应温度越高，时间越长，酯化率越高。另一方面，它通过实验实践发挥西安，针对制成样品成环率的控制，主要由聚集时间来决定，一般只有将聚集时间控制在1h 左右，从而能够促使1，6-脱水结构单元的含量与欧洲药典 5.3 版的标准相符。因此在实际进行上述生产工艺应用时，需要我国医药企业加强对上述三项工序的控制，从而真正实现依诺肝素钠药品高品质、大批量的生产，为广大患者带来福音。

4 总结

综上所述，相对于传统的肝素药物具有副作用大、使用复杂等缺陷，依诺肝素钠作为一种低分子量肝素，不仅药物效果不逊色于普通肝素，并且实际产生的副作用更小，更加有利于进行批量化生产。因此通过加强对依诺肝素钠生产工艺的研究，能够更好发挥其医疗作用价值，减轻患者压力。

参考文献

[1]   李宁，张静岩，任风芝，等.依诺肝素钠树脂脱色工艺研究[J].化学与生物工程，2017，34（7）：47-49.

[2]   依诺肝素钠原料药稳定性研究[D].山东大学，2013.