乙型肝炎病毒与胰腺癌发病风险及临床病理特征的关联性分析

田国江，温正德，朱椰凡

（1.绍兴市人民医院 普外科-肛肠外科，浙江 绍兴 312000；2.温州医科大学附属第一医院 肝胆胰外科，浙江 温州 325000）

胰腺癌是一种致命的消化道恶性肿瘤，其发病率约占全身恶性肿瘤的1%～2%，大多数患者就诊时已到晚期，失去了手术根治的机会。研究表明，胰腺癌患者确诊时超过50%已出现了远处转移，5年生存率仅为8%左右[1]。目前，胰腺癌的发病危险因素主要为高龄、吸烟、过量饮酒、糖尿病、肥胖、慢性胰腺炎、肿瘤家族史、饮食因素、种族因素和特殊职业暴露史（氯化物、甲醛、杀虫剂、某些金属、石棉、N-亚硝基甲烷、β-萘酚胺等）的人群等，甚至包括获得性免疫缺陷综合征（HIV）、幽门螺杆菌（HP）、乙型肝炎病毒（HBV）感染[2]。故对胰腺癌的高危人群进行筛选并定期检查，能对疾病的早期诊断、早期治疗有所帮助。

目前关于HBV感染是否会增加胰腺癌发病风险存在争议。早在2008年Hassan等学者[3]首次报道了在低HBV流行率（＜2%）的美国，过去感染过HBV者会增加胰腺癌的发病风险（校正后OR2.5，95%CI1.5～4.2）。但是之后的研究结果并不一致，存在冲突。我国作为HBV流行地区，明确HBV与胰腺癌的关系变得更加重要。为了更全面、深入地了解它们之间的关系，笔者设计了一个年龄、性别相匹配的回顾性病例对照试验来研究HBV感染与胰腺癌发病风险的关系。关于HBV感染与胰腺癌的临床病理特征及结果之间的关系研究较少，故本研究同时评估HBV感染与胰腺癌临床病理特征及结局的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

病例组选择2007年1月至2015年8月在温州医科大学附属第一医院收治的胰腺癌患者共317例（病例组），平均年龄（63.18±12.11）岁；对照组为同期健康查体者共324例，平均年龄（62.57±12.43）岁。两组年龄、性别、地域方面的差异无统计学意义（P＞0.05），表明病例组与对照组基本情况是相匹配的。所有病例组患者病理均明确证实为胰腺腺癌，排除转移性胰腺肿瘤、胰腺囊性肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤、导管内乳头状粘液性肿瘤、胰岛细胞肿瘤、胰母细胞瘤、胰腺结核、胰腺假性囊肿等其他胰腺占位性病变。同时两组研究对象排除既往恶性肿瘤史、自身免疫性疾病及血液系统疾病。

1.2 观察指标

对胰腺癌潜在的相关危险因素（年龄、性别、糖尿病、吸烟史、饮酒史、胰腺炎病史、乙型病毒肝炎五项）、影像学资料、血液检查结果、胰腺癌相关特征（肿瘤大小、血清学肿瘤标志物CA19-9、肿瘤位置、分化、分期）收集并记录。

吸烟史：一生中连续或累积吸烟≥6个月者定义为吸烟者。

饮酒史：每日饮酒至少20 mL且持续时间超过1年者。

乙型肝炎病毒：根据乙型病毒肝炎五项结果，可将HBV感染状态分为以下几类：（1）从未感染过HBV者（HBsAg-/anti-HBc-）；（2）慢性感染或不活跃的HBsAg携带者（HBsAg+）；（3）过去感染过HBV者（HBsAg-/anti-HBc+）包括过去感染过HBV而获得自然免疫者（anti-HBs+/HBc+）和过去暴露过HBV但可能仍存在持续的HBV感染者（anti-HBs-/HBc+）[4]。

肿瘤分期：根据美国癌症协会（AJCC）第8版的TNM分期为标准，将胰腺癌分为I、II、III、IV期。

1.3 统计学分析

所有数据均采用SPSS 17.0进行分析，为双侧概率检验，当P＜0.05时表示差异有统计学意义。独立样本t检验用于计量资料的比较，卡方检验或Kruskal-WallisH检验用于无序或有序分类变量的比较。单因素非条件Logistic分析后对潜在危险因素采用多因素非条件Logistic分析，并计算相关变量的比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。

2 结果

2.1 HBV与胰腺癌发病风险的关系

单因素Logistic回归分析显示：吸烟史，饮酒史，糖尿病史，HBsAg+，HBsAg-/anti-HBc+，Anti-HBs+/HBc+，Anti-HBs-/HBc+可增加胰腺癌的发病风险，见表1。

多因素Logistic回归分析显示：将单因素分析中有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示吸烟病，糖尿病史，HBsAg+，HBsAg-/anti-HBc+，Anti-HBs+/HBc+，Anti-HBs-/HBc+是胰腺癌发病的独立危险因素，见表1。

2.2 HBV与胰腺癌临床病理特征的关系

胰腺癌CA19-9水平、肿瘤位置、大小、分化程度、分期与乙型病毒肝炎感染不同状态进行联表分析，结果显示乙型病毒肝炎感染不同状态与上述因素均无明显相关性（均P＞0.05）。见表2。

3 讨论

本研究显示，胰腺癌的发病与慢性或不活跃的乙型肝炎病毒（HBV）携带者（HBsAg+）、过去感染过HBV（HBsAg-/anti-HBc+）、过去感染过HBV而获得自然免疫（anti-HBs+/HBc+）和过去暴露过HBV但可能仍存在持续的HBV感染（anti-HBs-/HBc+）均相关。而在探讨胰腺癌的病情相关程度与HBV感染的研究中，未发现任何联系。

表1 胰腺癌发病风险的相关因素分析（例）

表2 HBV与胰腺癌临床病理特征的关系（例）

目前关于胰腺癌的发病危险因素与HBV感染的研究结果并不一致。最早在2008年Hasson等学者[3]报道了过去感染过HBV者（HBsAg-/anti-HBc+）会增加胰腺癌的发病风险，相继一些学者[4-7]也得出了相应的结论。但韩国的一个随访了12年的大型前瞻性试验[8]，指出胰腺癌与HBV感染无任何关系（AOR1.13，95%CI0．84～1.52），同时其他研究[9-13]也发现胰腺癌可能与HBV感染无关。而本研究在年龄、性别相匹配（P＞0.05）的情况下提示胰腺癌的发生可能与HBV感染相关。目前关于HBV感染作为胰腺癌的一个发病危险因素的原因仍然是不明确的，可能原因如下：（1）在急性或慢性乙型病毒肝炎患者的胰腺组织和胰液中可发现HBsAg和HBV DNA，并发现HBV可以在胰腺组织中进行复制，且可引起慢性胰腺炎[14-16]。（2）HBV已明确是肝癌的致癌因子，而肝胰导管细胞和胆管细胞具有共同的祖细胞。HBV可能通过相同的机制在同一类细胞中产生致癌作用。（3）近期有研究发现HBx蛋白通过PI3K/AKT信号通路促进胰腺癌的发展[17]。本研究中不仅发现HBsAg+与胰腺癌的发生相关，而且也发现与HBsAg-/anti-HBc+相关。在乙型病毒肝炎隐性感染的肝癌患者的肿瘤细胞中，能发现HBx蛋白的表达和细胞基因的顺势激活[18]，相同机制可能发生在胰腺癌中。除此之外，在接受化疗之后，隐性感染者中HBV可出现再激活现象[19]。

关于HBV与胰腺癌的临床病理关系，Dumitrascu等[20-21]发现HBsAg阳性和HBsAg阴性的胰腺癌患者在CA19-9水平、肿瘤位置、大小、分化程度和分期上差异无统计学意义（P＞0.05）。同时Wei等[21]发现伴有HBV感染的胰腺癌患者会增加同时性肝转移，并且在预后上更差，而Chen等[22]的研究结果刚好相反。本研究对乙型病毒肝炎感染状态的分类更加细致和合理，发现与HBsAg-/anti-HBc-相比，HBsAg+、Anti-HBs+/HBc+和Anti-HBs-/HBc+的胰腺癌患者在上述临床病理特征和结果上也无明显的统计学差异。尽管肿瘤分化程度在各组间趋向于存在差异，但未达到统计学意义（P=0.06）。

另外，本研究也存在部分不足。首先，数据均为回顾性的收集，必然会造成部分数据的缺失和不完整。其次，尽管胰腺癌患者均经过手术后病理学诊断明确，排除了疑似患者，但是部分患者为姑息性手术治疗，其肿瘤大小、位置等数据只能依据影像学资料进行判断，这势必会影响统计学的结果。同时由于均为手术患者，部分晚期或不愿意接受手术的胰腺癌患者的缺失，这也必然造成选择性偏倚。目前认为分析HBV DNA水平比乙型病毒肝炎血清学标志能更明确的阐明HBV感染的各种状态，而本研究只有15%的患者检测了HBV DNA水平。这也限制了我们对HBV DNA与胰腺癌关系的进一步研究。

综上，本研究表明，胰腺癌的发生可能与HBV感染相关，但其病情的发展可能与HBV无相关性。但目前临床研究争议性较大，希望有更多大样本、不同流行地区的数据及实验性研究来证明其关系。