中西医结合治疗阳虚寒凝型糖尿病远端对称性多发性神经病变40例临床观察

张海生 侯宇方2 刘 翠2 张志俊 魏 伟

1.山西中医学院附属医院，山西 太原 030024；2.山西中医药大学，山西 太原 030024

糖尿病远端对称性多发性神经病变(Diabetic distal Symmetric polyneuropathy，DSPN)是糖尿病性周围神经病变中最常见的临床类型，DSPN患者感觉神经病变或/和运动神经病变均是导致糖尿病足发病最重要的启动因素[1]，给糖尿病患者生活质量和生存率带来极大危害。近年来，中医药在治疗本病方面，进行了诸多探讨，取得一定成效，2017年中华中医药学会糖尿病分会发布的《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[2]，根据患者临床表现，将本病分为气虚血瘀、阴虚血瘀、痰瘀阻络、肝肾亏虚、阳虚寒凝、湿热阻络六型，并给予相应的治疗用药推荐，对于辨证属阳虚寒凝者，作为Ia级推荐，建议使用阳和汤加减治疗。笔者在临床中以阳和汤与四逆汤之合方阳和四逆汤联合甲钴胺治疗阳虚寒凝型DSPN取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取于2017年6月至2018年12月在山西中医学院附属医院内分泌科门诊或住院治疗的阳虚寒凝型DSPN患者80例。其中，对照组中男24例，女16例；年龄40～70岁，平均(57.77±9.29)岁；DSPN病程7～24个月，平均(15.22±5.17)个月。治疗组中男22例，女18例；年龄39～70岁，平均(58.75±8.72)岁；DSPN病程个6～24月，平均(15.40±4.68)个月。两组年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 ①西医诊断：参照《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]DSPN诊断标准制定：有明确糖尿病病史；糖尿病诊断之时或之后出现神经病变；有DSPN临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)，以下5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任1项异常；神经传导速度检查提示神经传导功能异常。②中医辨证：参照《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[2]中阳虚寒凝证辨证标准制定，主症包括：下肢麻木，双足发凉，下肢疼痛；次症包括：神疲懒言，腰膝乏力，畏寒怕冷，舌质暗淡或有瘀点，苔白滑，脉沉紧。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合DSPN西医诊断标准及糖尿病周围神经病变阳虚寒凝证中医辨证标准；②年龄在30～70岁之间，性别不限；③能够依从研究者制定的饮食、运动和治疗方案；④3月内没有使用过其他治疗DSPN的方法或药物；⑤知情同意。

1.3.2 排除标准 ①颈腰椎病变、脑梗死、格林-巴利综合征等疾病所致周围神经病变；②动静脉血管性病变、化疗药物神经毒性作用所致的神经损伤；③严重心、肝、肾功能不全者；④对治疗方案中所使用药物过敏或不能耐受者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥血糖控制差，4周以上空腹血糖>9.0 mmol/L或餐后2 h血糖>12.0 mmol/L者。

1.4 治疗方法 符合纳入标准的患者按就诊顺序，用随机数字表法分为对照组和治疗组各40例。所有患者均给予糖尿病健康教育，均予皮下注射胰岛素降糖治疗方案,甘舒霖R(3 mL:300 iu，通化东宝药业股份有限公司，国药准字S20020092),起始剂量为0.2U·kg-1·d-1，分3次于3餐前30 min皮下注射，甘精胰岛素(3 mL:300 iu，赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字J20140052)，起始剂量为0.2U·kg-1·d-1，每日22时左右皮下注射1次)，每2～3日监测血糖，根据血糖调整胰岛素用量，使空腹血糖控制在6.0～9.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在6.5～10.0 mmol/L。对照组给予甲钴胺序贯治疗，即第1～2周予甲钴胺注射液(卫材(中国)药业有限公司，0.5 mg/支，国药准字J20170016)，0.5 mg，肌肉注射，3次/周，第3～4周予甲钴胺片(卫材(中国)药业有限公司，0.5 mg/片，国药准字H20143107)，0.5 mg，3次/日，口服；治疗组在对照组基础上加服阳和四逆汤，日1剂，水煎分2次温服。阳和四逆汤组成: 制附子10 g(先煎30 min)、鹿角胶10 g(黄酒烊化),熟地黄20 g，干姜10 g，肉桂5 g，炙麻黄5 g，炒白芥子10 g，怀牛膝15 g，炙甘草6 g。两组均以4周为1个疗程，共治疗1个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 中医临床症状评分 参照《糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿》[4]制定，由专门医师对治疗前后患者临床症状进行评分，主症包括:下肢麻木、双足发凉、下肢疼痛，按症状轻、中、重程度，分别计2分、4分、6分；次症包括: 神疲懒言，腰膝乏力，畏寒怕冷，按症状轻、中、重程度，分别计1分、2分、3分；无上述症状计0分，舌、脉象不计分。

1.5.2 神经传导速度(Nerve Conduction Velocity, NCV)测定 分别在治疗前后，由我院肌电图室由专人使用上海诺诚电气有限公司的NTS-2000肌电图与诱发电位仪，测定双侧腓总神经、胫前神经运动神经传导速度(Motor Nerve Conduction Velocity, MNCV)和腓总神经、胫前神经感觉神经传导速度(Sensory Nerve Conduction Velocity, SNCV)，所有患者均以右侧肢体检查结果作为诊断及疗效判定指标。

1.5.3 血浆同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平测定 血浆Hcy检测采用循环酶法，于治疗前后空腹抽静脉血，由我院检验科应用奥林巴斯400全自动生化分析仪及相配试剂检测。

1.5.4 安全性指标 治疗前后分别行血、尿常规，肝、肾功能及心电图等检查，同时观察并记录其他如低血糖等不良反应。

1.6 疗效判定 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]制定。显效:中医临床症状、体征明显改善，临床症状评分减少>70%，NCV提高≥5 m/s；有效:中医临床症状、体征均有好转，30%≤临床症状评分减少≤70%，NCV提高<5m/s；无效:中医临床症状、体征均无明显改善或加重，临床症状评分减少<30%，NCV无明显改善。总有效率=显效率+有效率。

2 结果

2.1 两组各主症及临床症状总评分比较 治疗前，两组各主症及临床症状总评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组下肢麻木、双足发凉、下肢疼痛等主症评分及临床症状总评分较治疗前均有下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；且在改善症状评分方面，治疗组优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组各主症及临床症状总评分比较 (分，

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 两组血浆Hcy水平,胫前神经、腓总神经MNCV、SNCV比较 治疗前,两组血浆Hcy水平及胫前神经、腓总神经MNCV、SNCV比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组胫前神经、腓总神经MNCV、SNCV较治疗前提高，血浆Hcy水平较治疗前下降 (P<0.05)；且治疗组在改善血浆Hcy及NCV方面均优于对照组(P<0.05)。见表2。

组别时间 胫前神经 腓总神经 MNCVSNCVMNCVSNCV血浆Hcy对照组(n=40)治疗前40.82±2.6139.90±1.6341.00±2.1340.34±1.9021.60±4.46治疗后46.61±3.18∗43.64±2.99∗44.26±2.08∗44.70±2.42∗18.52±4.60∗治疗组(n=40)治疗前41.03±2.0739.62±1.7340.87±2.3140.03±1.4722.54±4.75治疗后50.29±2.23∗#46.72±2.05∗#46.09±2.39∗#48.52±3.08∗#14.23±2.38∗#

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为72.50%，对照组总有效率为47.50%，治疗组优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，#P<0.05。

2.4 不良反应 治疗后，两组血、尿常规，肝、肾功能及心电图均未见明显异常，治疗期间无严重低血糖反应发生。

3 讨论

DSPN发病以对称性的四肢远端感觉、运动障碍为特征，临床表现为对称性肢体麻木、疼痛、感觉异常、肌肉无力等，尤以双下肢为常见[6]。DSPN发病机制复杂，一般认为是多因素共同作用的结果。近年来，血Hcy与糖尿病周围神经病变发病之间关系逐渐引起人们关注，相关研究较多，多数研究表明高Hcy与糖尿病周围神经病变密切相关，是导致糖尿病周围神经病变发病的重要因素之一[7-9]。另外，研究表明，血Hcy水平与糖尿病周围神经病变的严重程度密切相关，随着患者神经损伤加重，血Hcy水平有逐渐升高的趋势[7]。高Hcy可能通过直接的神经细胞毒性作用、通过促氧化应激使血管内皮细胞受损，或通过抑制NO的生成，引起血管平滑肌舒缩功能受损，导致神经纤维缺血和损伤、以及通过刺激vWF等细胞因子分泌，导致凝血和纤溶功能紊乱，促进血管硬化和血栓形成等方式参与糖尿病周围神经病变的发生及发展，故有效降低血Hcy水平，可以预防乃至阻止的糖尿病神经病变的发生、发展[10]。此外，糖尿病周围神经病变患者不同中医证型与血浆Hcy水平之间，两者也有一定关联，如高志生[11]研究发现，在糖尿病周围神经病变辩证为阴虚热盛-气阴两虚-阴阳两虚等不同中医证型患者中，血Hcy水平呈现逐渐递增的趋势。

甲钴胺作为治疗DSPN的常用药物，临床疗效较为明确，它能够促进神经髓鞘主要成分卵磷脂的合成，它还是蛋氨酸合成酶的辅酶, 在神经轴突结构蛋白合成中起重要作用[12]。宁光等[13]研究证实，采用甲钴胺，先注射后口服的序贯治疗方法, 相较单纯口服或单纯肌肉注射治疗，能更快地促进受损神经细胞的修复，具有依从性好，获效迅速的优势。张国栋等[14]研究还表明，应用甲钴胺治疗Hcy升高的糖尿病周围神经病变，除具有能效改善患者临床症状的作用外，对于降低Hcy水平也有一定作用。本研究结果显示，DSPN患者在给予甲钴胺序贯治疗4周后，患者临床症状较前改善，NCV较治疗前明显提高，血Hcy较治疗前明显下降，与文献报告结果相似。

中医学认为DSPN是消渴病“变证”，属“消渴病痹症”的范畴，由“消渴病”日久不愈而发病，其病机多为本虚标实之证，本虚以气虚、气阴两虚、脾肾阳虚，阴阳两虚等多见，标实则有痰浊、瘀血、寒凝等不同。DSPN多缠绵日久难愈，每易耗损人体阳气，病久及肾，终致脾肾阳虚，阳虚温煦不足，阴寒之邪痹阻脉络，致气血运行失常，肢体失于温养，而见四肢麻木、疼痛、发凉怕冷。《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[2]将阳虚寒凝证列为本病六种证型之一，中医学文献对于阳虚寒凝在本病发病中作用及临床表现也早有记载，如《灵枢·本脏篇》云:“肾脆，则善病消瘅，肾气不足，肾阳衰微，阳气不能达于四末，则四肢厥逆不温，阳不化气，四肢失濡。”《王旭高医案》也载:“消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰”。临床诊疗中也常常可见，DSPN患者在出现肢体疼痛、麻木、感觉异常等症状时，常会伴有全身或下肢畏寒怕冷，手足发凉，以及疼痛、麻木遇寒加重，得温痛减等虚寒证的表现，故阳虚寒凝当为本病常见病机。故治疗上，针对本病阳虚寒凝病机，应以温阳散寒、通络止痹为法，标本并治，方可获效。阳和四逆汤方中君以制附子温阳、散寒通络以扶正祛邪，鹿角胶壮肾阳、益精血以扶助正气，两者合用补肾温阳、散寒通络，标本并治；臣以熟地补肾益精，干姜、肉桂温补脾肾、温经散寒；佐以辛温之品麻黄发越阳气、散寒通滞，白芥子温阳化滞、消痰散结，牛膝补肝肾、强筋骨、引药下行，使炙甘草调和诸药，减轻麻黄、附子毒烈之性，诸药合用共奏补肾温阳、散寒通络止痹之效，标本并治，恰中DSPN阳虚寒凝证本虚标实之病机特点，获效较佳。

本研究发现，阳和四逆汤联合甲钴胺治疗阳虚寒凝型DSPN，可明显改善患者的临床症状、提高胫前及腓总神经感觉、运动神经传导速度，并能有效降低血浆Hcy水平，疗效优于单纯甲钴胺治疗。对于本方在DSPN治疗中远期疗效以及具体作用机制尚需进一步研究。