中药注射剂联合放疗治疗非小细胞肺癌的网状Meta分析

缪碧芳 阮洪光 曾林淼 肖建宏 彭锦芸

(福建医科大学附属闽东医院呼吸与危重症医学科，福建 福安 355000)

中国肺癌的新发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，且呈明显增长趋势〔1,2〕。肺癌的主要治疗手段有：手术治疗、放射治疗、药物治疗，但由于其起病的隐匿性，约70%的患者确诊时常已到ⅢB～Ⅳ期，对于这些患者，放射治疗作为重要的局部治疗手段，能够获得满意的姑息治疗效果。但放疗在杀伤肿瘤细胞，延长患者生存期的同时也会产生一定的毒副作用，严重时使患者难以耐受而放弃治疗，如降低免疫力，引起食欲不振、精神倦怠、疲乏，尤其是放疗中引起的骨髓抑制、放射性肺纤维化、放射性食管炎、放射性肺炎等，这些毒副反应既影响治疗效果，又导致患者生活质量下降。中药注射剂在肿瘤的辅助治疗中具有肯定的减毒增效作用，可降低各种毒副作用，改善患者生活质量，提高放疗的疗效〔3〕。但目前多数研究主要针对单个中药注射剂联合放疗开展，并观察其临床疗效，尚无中药注射制剂间疗效直接比较的临床研究。本研究采用网状Meta分析的方法，评价中药注射剂之间相对减毒增效的功能，为肺癌放疗患者合理选择中药注射剂辅助治疗，提供循证医学决策依据。

1 资料与方法

1.1研究类型 随机对照试验(RCT)，无论是否对研究对象、实施者和结果评价者实施盲法。

1.2研究对象 纳入标准：①18岁以上经病理或细胞学检查确诊为肺癌患者，性别、种族及国籍等均不限；②卡氏(KPS)评分≥60分或活动状态(ECOG)评分为0～2分；③治疗前无放疗禁忌证，心、肝、肾及脊髓功能无明显异常者；④疗程≥4 w。排除标准：①不符合肺癌诊断标准的患者；②同时伴随其他恶性肿瘤的患者；③肺癌为其他肿瘤转移病灶。

1.3干预措施 试验组为放疗联合某中药注射剂；对照组采用单纯放疗法。

1.4结局指标 ①有效率〔完全缓解(CR)+部分缓解(PR)〕：按照世界卫生组织(WHO)实体瘤客观疗效评估标准，CR：可见肿瘤病灶完全消失，维持4 w以上。PR：肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，无新病灶出现，维持4 w以上。②生活质量改善情况(有效+稳定)：以行为状态KPS评分评价生活质量改善情况，有效：治疗后评分增加>10分；稳定：治疗后评分增加或减少未超过10分。③不良反应发生率。

1.5排除标准 ①无法提取有效资料的研究；②预防性研究；③重复发表的文献；④非中英文文献。

1.6检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、万方数据库(Wanfang Data)和维普数据库(VIP)，检索时限均从建库至2018年6月。检索采取主题词联合自由词的方式。中文检索词包括：岩舒注射液、消癌平注射液、复方苦参注射剂、华蟾素注射剂、薏苡仁提取液、苡仁酯、黄芪多糖注射液、康莱特注射液奥康莱、长春博奥、参多糖注射液、痛可宁注射液、乌头注射剂、通关藤提取物、消癌平注射剂、安体康注射液、得力生注射液、康艾注射剂、鸦胆子油乳注射液、猪苓多糖注射液、乌头注射液、得力生注射剂、参芪扶正注射液、安尔欣、参芪扶正注射剂、华蟾素注射液、痛可宁注射剂、康莱特注射剂、元秦止痛注射液、ZCE-3 静脉乳、元秦止痛注射剂、注射用黄芪多糖、百扶欣、鸦胆子油乳注射剂、复方苦参注射液、黄芪多糖注射剂、癌得安、注射用薏苡仁油、泰癌注射液、薏注射用佳素、蟾毒康、史君轻、蟾酥注射剂、蟾酥注射液、康艾液、康艾注射液、爱迪注射剂、艾迪注射剂、艾迪、艾爱迪注射液、通关藤注射液、艾迪液、艾迪注射液、猪苓多糖注射剂、人参多糖注射剂、肺癌、肺肿瘤、非小细胞肺癌、 NSCLC、随机。英文检索词包括：aidi、chansu、huachansu、cinobufagin、kanglaite、polypus、ginseng polysacchride、yadanziyouru、tongkening、wutou、xiaoaiping、renshenduotang、zhulingduotang、delisheng、fufang kushen、shenqifuzheng、yuanqinzhiteng、huangqiduotang、kangai、lung cancer、lung carcinoma、randomized controlled trial、controlled clinicaltrial、randomized。

1.7文献筛选及资料提取 由3位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则根据纳入排除标准，决定予以排除或纳入。根据预先制定好的纳入信息表格，提取相关信息，主要包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、文献发表时间等；②研究对象的样本量、年龄、性别、病例类型、病例分期及疗程；③干预措施的具体细节、随访时间等；④偏倚风险评价的相关因素；⑤结局指标及其有效性、安全性等。

1.8纳入研究的偏倚风险评价 采用Cochrane系统评价员手册5.1.0〔4〕中RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，由三位评估人员独立完成，评估指标包括：①是否存在选择性偏倚；②是否存在随访偏倚；③是否存在实施偏倚；④是否存在测量偏倚；⑤是否存在报告偏倚。

1.9统计分析 采用RevMan5.1软件进行Meta分析。直接比较不同纳入文献间的异质性采用χ2检验，并结合I2定量判断异质性的大小。若各纳入文献间无统计学异质性时，使用固定效应模型进行Meta分析；若各各个纳入文献间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，根据其异质性来源的性质予以进行亚组分析；在排除明显临床异质性后，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用Stata13.1软件进行网状Meta分析。网状关系图用于表示不同干预措施间的关系〔5,6〕；研究结局指标使用Network Meta命令进行网状Meta分析〔7〕，运用Higgins模型进行不一致性检验分析，P<0.05表明存在不一致性〔8〕。计算每种干预措施的累计排序曲线下面积(SUCRA)，进行各干预措施的疗效排序〔9〕。

2 结 果

2.1文献检索流程及结果 本研究初筛检索得相关文献6 903篇，严格按照纳入与排除标准，使用医学文献王进行筛选后，最终纳入63个RCT，共5 073例患者，均为中文文献。见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果 纳入研究的基本特征见表1，研究对象均为非小细胞肺癌患者，共纳入63个RCT，均为双臂研究，共126臂。最终纳入艾迪注射液、复方苦参注射液、参芪扶正注射液、康莱特注射液、得力生注射液、华蟾素注射液、黄芪多糖注射液、康艾注射液、消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液10种中药注射剂。有59篇〔10～68〕报道了中药注射剂联合放疗治疗肺癌的有效率，包括4 554例患者；有30篇〔11,14,17～19,24,32,33，35,37,39,41,42,44,46～49,52,55～58,61～63，67～70〕报道了中药注射剂联合放疗治疗肺癌的患者的生活质量变化情况，包括2 415例患者；有42篇〔10，12～15,17,22,26～39,44,45,48～50,52～54,56～61,63,65,67～69,71,72〕报道了中药注射剂联合放疗治疗肺癌患者的不良反应，包括白细胞减少、骨髓抑制、反射性肺炎、放射性食管炎，包含3 504例患者。各干预措施网状关系图见图2，每个顶点代表一种干预方案，顶点越大代表该干预方案的研究越多；每两个顶点之间的连线表示该两种干预方案之间存在直接比较的研究，线条越粗表示两者之间直接比较的样本越大。

纳入研究的偏倚风险评价结果：纳入文献均未获得经费资助，未具体描述样本量估计方法，但均具体描述了纳入和排除标准。纳入研究均提及随机分组，但仅10篇文献使用随机数字表法对研究对象进行分组，其余均未描述随机分组方法如何产生。纳入研究中仅2篇提及隐藏分组方法，4篇提及具体盲法，余均未具体说明，见图3。

表1 纳入数据的基本特征

续表1 纳入数据的基本特征

①非小细胞肺癌；②治疗有效率：CR+PR；③生活质量改善情况：有效+稳定； ④不良反应发生率。放疗：采用三维适形放射治疗，DT：60～70 Gy，2 Gy/次，5次/w；T/C：试验组/对照组；M/F：男性/女性

图2 纳入研究的各干预措施比较的网络关系图

图3 纳入研究的偏倚风险评价图

2.3Meta分析直接比较结果

2.3.1治疗有效率 固定效应模型Meta分析结果显示，共纳入参芪扶正、艾迪、复方苦参、黄芪多糖、康莱特、得力生、华蟾素、康艾、鸦胆子油乳、消癌平10种中药注射剂。其中参芪扶正注射液、艾迪注射液、复方苦参注射液、康莱特注射液、康艾注射液联合放疗治疗肺癌的有效率明显优于单纯放疗组，其间差异有统计学意义。见表2。

表2 Meta分析直接比较结果

2.3.2生活质量改善情况固定效应模型Meta分析 结果显示，共纳入参芪扶正、艾迪、复方苦参、黄芪多糖、康莱特、得力生、康艾、鸦胆子油乳8种中药注射液。其中参芪扶正注射液〔OR=1.360,95%CI(1.005～1.841),P<0.05〕、复方苦参注射液〔OR=1.320,95%CI(1.073～1.625),P<0.05〕、康艾〔OR=1.413,95%CI(1.001～1.994),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的生活质量改善率明显优于单纯放疗组，其间差异有统计学意义。

2.3.3不良反应发生率

2.3.3.1白细胞减少固定效应模型Meta分析 结果显示，共纳入艾迪、复方苦参、得力生、康莱特、复方苦参5种中药注射液，其中仅康莱特注射液〔OR=0.276,95%CI(0.107～0.713),P<0.05〕、复方苦参注射液〔OR=0.432,95%CI(0.222～0.840),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的白细胞减少发生率明显低于单纯放疗组，差异具有统计学意义。

2.3.3.2骨髓抑制固定效应模型Meta分析 结果显示，共纳入艾迪、复方苦参、参芪扶正、康艾、鸦胆子油乳、康莱特6种中药注射液，其中艾迪注射液〔OR=0.423,95%CI(0.193～0.926),P<0.05〕、参芪扶正注射液〔OR=0.324,95%CI(0.194～0.541),P<0.05〕、复方苦参注射液〔OR=0.341,95%CI(0.131～0.889),P<0.001〕、康艾注射液〔OR=0.267,95%CI(0.083～0.860),P<0.05〕、康莱特注射液〔OR=0.338,95%CI(0.160～0.711),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的骨髓抑制发生率明显低于单纯放疗组，差异具有统计学意义。

2.3.3.3放射性肺炎固定效应模型Meta分析 结果显示，共纳入艾迪、复方苦参、参芪扶正、康艾、鸦胆子油乳、康莱特6种中药注射液，其中艾迪注射液〔OR=0.539,95%CI(0.319～0.910),P<0.05〕、参芪扶正注射液〔OR=0.476,95%CI(0.328～0.691),P<0.001〕、复方苦参注射液〔OR=0.479,95%CI(0.358～0.640),P<0.001〕、康艾注射液〔OR=0.350,95%CI(0.182～0.674),P<0.001〕、康莱特注射液〔OR=0.414,95%CI(0.210～0.816),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的放射性肺炎发生率明显低于单纯放疗组，差异具有统计学意义。

2.3.3.4放射性食管炎固定效应模型Meta分析 结果显示，共纳入艾迪、参芪扶正、得力生、复方苦参、康艾、康莱特、鸦胆子油乳7种中药注射液，其中参芪扶正注射液〔OR=0.476,95%CI(0.328～0.691),P<0.05〕、复方苦参注射液〔OR=0.479,95%CI(0.358～0.640),P<0.001〕、康艾注射液〔OR=0.350,95%CI(0.182～0.674),P<0.05〕、康莱特注射液〔OR=0.414,95%CI(0.210～0.816),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的放射性食管炎发生率明显低于单纯放疗组，差异具有统计学意义。

2.4网状Meta分析结果

2.4.1治疗有效率网状Meta分析 与单纯放疗组比较，艾迪注射剂、参芪扶正注射剂、得力生注射剂、复方苦参注射剂、黄芪多糖注射剂、康艾注射剂、康莱特注射剂、消癌平注射剂联合放疗治疗肺癌的有效率明显高于单纯放疗组，其间差异有统计学意义。艾迪注射剂联合放疗的有效率优于复方苦参注射剂联合放疗治疗肺癌，差异具有统计学意义，其他药物的两两比较无统计学差异。见表3。

2.4.2生活质量改善情况网状Meta分析 与单纯放疗组比较，艾迪注射剂、参芪扶正注射剂、复方苦参注射剂、黄芪多糖注射剂、康艾注射剂、康莱特注射剂联合放疗治疗肺癌的生活质量改善情况明显优于单纯放疗组，差异具有统计学意义。8种中药注射剂两两比较无统计学差异。见表3。

表3 网状分析结果表〔OR(95%CI)〕

表格由左往右读；图中深灰色表示不同的干预措施；浅灰色表示不同干预措施有效率两两间比较；白色表示不同干预措施生活质量两两间比较；图中加粗加黑表示两者间差异有统计学意义

2.4.3不良反应发生率

2.4.3.1白细胞减少网状Meta分析结果 与单纯放疗组比较，仅康莱特注射剂联合放疗治疗肺癌的白细胞减少发生率明显低于单纯放疗组〔OR=0.25,95%CI(0.09～0.68),P<0.05〕，其间差异有统计学意义。5种中药注射剂间两两比较无明显统计学差异。

2.4.3.2骨髓抑制网状Meta分析结果 与单纯放疗组比较，艾迪注射剂〔OR=0.43,95%CI(0.21～0.84),P<0.05〕、参芪扶正注射剂〔OR=0.26,95%CI(0.15～0.44),P<0.05〕、复方苦参注射剂〔OR=0.27,95%CI(0.12～0.57),P<0.05〕、康艾注射剂〔OR=0.28,95%CI(0.12～0.67),P<0.05〕、康莱特注射剂〔OR=0.26,95%CI(0.12～0.56),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的骨髓抑制发生率明显低于单纯放疗组，其间差异有统计学意义。6种中药注射剂之间两两比较无明显统计学差异。

2.4.3.3放射性肺炎网状Meta分析结果 与单纯放疗组比较，艾迪注射剂〔OR=0.44,95%CI(0.26～0.74),P<0.05〕、参芪扶正注射剂〔OR=0.36,95%CI(0.23～0.56),P<0.05〕、复方苦参注射剂〔OR=0.36,95%CI(0.26～0.49),P<0.05〕、康艾注射剂〔OR=0.28,95%CI(0.16～0.51),P<0.05〕、康莱特注射剂〔OR=0.33,95%CI(0.15～0.72),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的放射性肺炎发生率明显低于单纯放疗组，差异具有统计学意义。6种中药注射剂两两比较无统计学差异。

2.4.3.4放射性食管炎网状Meta分析结果 与单纯放疗组比较，参芪扶正注射剂〔OR=0.37,95%CI(0.24～0.58),P<0.05〕、复方苦参注射剂〔OR=0.33,95%CI(0.21～0.51),P<0.05〕、康艾注射剂〔OR=0.23,95%CI(0.10～0.49),P<0.05〕、康莱特注射剂〔OR=0.27,95%CI(0.12～0.61),P<0.05〕联合放疗治疗肺癌的放射性食管炎发生率明显低于单纯放疗组，差异具有统计学意义。7种中药注射剂两两比较无统计学差异。

2.5干预措施疗效排序

2.5.1治疗有效率 在Stata13.1中采用Network Meta命令对包括单纯放疗及10种中药注射剂联合放疗治疗肺癌的有效率进行排序，其有效率的排序为：艾迪注射剂(76.6%)>消癌平注射剂(68.3%)>康莱特注射剂(68.2%)>得力生注射剂(67.5%)>康艾注射剂(66.9%)>黄芪多糖注射剂(57.5%)>参芪扶正注射剂(51.9%)>复方苦参注射剂(43.1%)>鸦胆子油乳注射剂(26.5%)>华蟾素注射剂(17.5%)>单纯放疗组(6.2%)。

2.5.2生活质量改善情况 在Stata13.1中采用Network Meta命令对包括单纯放疗及8种中药注射剂联合放疗治疗肺癌的疗效进行排序，治疗的生活质量改善率排序为：参芪扶正注射剂>黄芪多糖注射剂>康艾注射剂>复方苦参注射剂>艾迪注射剂>鸦胆子油乳注射剂>得力生注射剂>康莱特注射剂>单纯放疗组。

2.5.3不良反应发生率

2.5.3.1白细胞减少 在Stata13.1中采用Network Meta命令对包括单纯放疗及5种中药注射剂联合放疗治疗肺癌的疗效进行排序，白细胞减少发生率排序为：单纯放疗组>鸦胆子油乳注射剂>得力生注射剂>复方苦参注射剂>消癌平注射剂>康莱特注射剂。

2.5.3.2骨髓抑制 在Stata13.1中采用Network Meta命令对6种中药注射剂联合放疗及单纯放疗治疗肺癌的有效率进行排序，骨髓抑制发生率排序为：单纯放疗组>鸦胆子油乳注射剂>艾迪注射剂>复方苦参注射剂>康莱特注射剂>参芪扶正注射剂>康艾注射剂。

2.5.3.3放射性肺炎 在Stata13.1中采用Network Meta命令对6种中药注射剂联合放疗及单纯放疗治疗肺癌的有效率进行排序，放射性肺炎发生率排序为：单纯放疗组>艾迪注射剂>参芪扶正注射剂>鸦胆子油乳注射剂>复方苦参注射剂>康莱特注射剂>康艾注射剂。

2.5.3.4放射性食管炎 在Stata13.1中采用Network Meta命令对包括单纯放疗及7种中药注射剂联合放疗治疗肺癌的疗效进行排序，放射性肺炎发生率排序为：单纯放疗组>艾迪注射剂>参芪扶正注射剂>鸦胆子油乳注射剂>复方苦参注射剂>康莱特注射剂>康艾注射剂。

3 讨 论

中医临床对于恶性肿瘤病机以正气内虚为本，以血瘀、热毒、气滞、痰凝相互迁延搏结为标。国内已有相关研究〔73～76〕采用网状Meta分析的方法对中药注射剂联合不同化疗方案治疗非小细胞肺癌进行比较分析，分别从近期有效率、生活质量、不良反应发生率等方面构建干预措施关系图，这可为临床医生选择不同的中药注射剂辅助放疗提供循证医学决策依据。目前我国开展的中成药辅助治疗肺癌的网状Meta分析多针对非小细胞部分化疗方案联合中药注射剂，对于肺癌联合放疗方向未涉及。本研究通过网状Meta定量的统计分析10种不同中药注射剂辅助放疗的效果，并按照不同结局指标的效果好坏进行排序，得出结果显示：艾迪注射剂、参芪扶正注射剂、得力生注射剂、复方苦参注射剂、黄芪多糖注射剂、康艾注射剂、康莱特注射剂、消癌平注射剂联合放疗均可提高治疗的有效率；且艾迪注射剂联合放疗的有效率胜于复方苦参注射剂联合放疗，研究认为艾迪以斑蝥为君药，人参、黄芪、刺五加为佐药，可以通过抑制肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤血管的生成，诱导肿瘤细胞的凋亡，起到杀伤肿瘤细胞的作用〔77〕。而复方苦参中主要成分苦参碱和氧化苦参碱还具有明显的升白作用，对于缩小肿瘤细胞效果甚小相关〔78〕。艾迪注射剂、复方苦参注射剂、康艾注射剂、参芪扶正注射剂、康莱特注射剂、黄芪多糖注射剂联合放疗可更好的改善肺癌患者的生活质量。根据不同中药注射剂SUCRA值的排序结果显示，在提高近期有效率方面，艾迪注射液为最好干预措施的可能性最大，次之为消癌平注射剂。在改善生活质量方面，排在前三位的是：贞芪扶正注射剂、黄芪多糖注射剂、康艾注射剂。在降低不良反应发生率方面排前三位的为：康艾注射剂、康莱特注射剂、复方苦参注射剂。

中医中药在我国的祖国医学，资源丰富，历史悠久，抗癌中药复方和单味药很多。随着分子生物学及分子药理学的开展，越来越多的中药注射剂应用到肺癌的治疗中来，它改变了中药传统的给药方式，药物可以进入人体器官、组织或血液内，从而起到吸收快、作用迅速的效果，便于临床的推广。治疗肿瘤的中药注射剂可分为三类:第一类：抗肿瘤药，其主要评估指标为缩小肿瘤病灶，次要评估指标为生活质量和免疫功能的提高。如得力生注射剂、艾迪注射剂、华蟾素注射剂、鸦胆子油乳注射剂。第二类：肿瘤的辅助药物，其主要作用在于提升放化疗的有效率、减轻放化疗毒性、改善患者的生活质量、延长生存期、减轻不良反应症状及提升免疫耐受等，如参芪扶正注射剂、人参多糖注射剂、猪苓多糖注射剂、蟾酥注射剂等。第三类：针对肿瘤患者出现的疼痛、脱发、白细胞下降等不良反应进行对症处理的药物，如乌头注射剂、黄芪多糖注射剂、元秦止痛注射剂、复方苦参注射剂、痛可宁注射液等。其他如康艾注射剂、消癌平注射剂、康莱特注射剂等则同时具有上述功能〔79〕。

迄今为止，国内外关于 Meta分析方法的研究已有30多年之久〔80〕。网状Meta分析作为一门新兴的、用于间接比较的循证医学方法，近年来渐渐受到统计学家、流行病学家、药学家、临床研究者等的关注与青睐〔81,82〕。本研究采用网状 Meta分析方法，基于共同对照来间接比较不同中药注射剂间的疗效，并对其进行量化排序，从而获得最优方案，为临床医师选择恰当的中药注射剂联合放疗辅助治疗肺癌提供循证医学决策依据。

本研究的局限性：①纳入的63篇文献均未获得经费资助，未具体描述样本量估计方法，但均具体描述了纳入和排除标准。纳入研究均提及随机，但仅10篇文章由随机数字表法产生随机。②纳入研究中仅2篇提及隐藏分组方法，4篇描述了具体的盲法实施，余均未具体说明。③本研究纳入文献均为公开发表的中文文献，缺乏相关的外文文献及灰色文献。④本研究纳入的文献均未报告经济学相关指标，故未能进行相关经济学分析。

本研究纳入分析的10种中药注射剂在改善放疗治疗肺癌的近期有效率、生活质量、不良反应发生率方面均显示出各自的优势，但大部中药注射剂之间的差异并不显著，仅在提高近期有效率上，艾迪注射剂优于复方苦参注射剂。根据排序结果及统计效能分析，在临床实践工作中，可以根据患者病情特点来选择适宜的中药注射剂，以更好地服务于临床。基于本研究的发现，建议未来研究应注意：①开展不同中药注射剂间直接比较的 RCT，弥补间接比较的缺陷；②严格按照 RCT 的方法设计、实施，并按照随机对照试验报告标准(CONSORT)报告；③在评价应用效果基础上进行成本效果评价，以便于进行相关经济学分析。