125I粒子腔内照射联合瘤体内粒子植入治疗局部进展期胰头癌*

胡小四 庞 青 刘会春 周 磊 金 浩 王 勇 满忠然

(蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科，蚌埠 233004)

胰腺癌是一种高恶性度及病死率的消化道肿瘤，近年来发病率有逐步上升趋势[1，2]，由于发病隐匿且缺乏早期特异性筛查手段，多数患者就诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会。胰头癌(pancreatic head carcinoma, PHC)因邻近脏器多且易侵犯相关血管及脏器而更易失去手术机会。局部进展期胰头癌(locally advanced pancreatic head carcinoma，LA-PHC)通常指：①胰头或钩突部肿瘤；②肿瘤侵犯包绕肠系膜上动脉或腹腔干且范围>180°；③肿瘤侵犯空肠动脉第一支或肠系膜上静脉和门静脉受侵或闭塞导致无法重建；④肿瘤无远处转移[3]。LA-PHC对于不能外科切除，若不做任何积极有效治疗，生存时间仅3～4个月[4]。近年来，我科采用金属胆道支架联合导管载入式125I粒子置入(SEMS-CL-125I)腔内照射法治疗LA-PHC取得不错的临床效果，我们将其与腔内照射联合瘤体内125I粒子植入治疗LA-PHC进行比较，旨在探讨2种方法的疗效差异。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

采用电子病历回顾性分析2015年1月～2017年6月我科125I粒子治疗LA-PHC的临床资料，所有患者均签署胆道支架及125I粒子植入临床诊疗相关手术同意书。入组标准：①诊断为LA-PHC且无法行根治性手术切除；②术前评估为临界可切除，但患者为高龄状态或一般情况较差，或伴随严重内科疾病或其他因素不宜行手术治疗；③本人或家属不愿意采取以手术为目的的其他转化治疗；④预计存活时间>3个月。排除标准：①在此次治疗前，接受过诸如放化疗等其他治疗；②不符合局部进展期定义的其他阶段的胰头癌；③术后失访或随访资料不完整；④凝血功能显著异常；⑤肝肾功能衰竭；⑥肿瘤已腹腔广泛转移失去治疗意义；⑦处于终末期而无法耐受手术。最终55例符合入组标准，按治疗方式分为2组(根据患者意愿选择手术方式)，腔内组采用SEMS-CL-125I法行腔内照射治疗，联合组采用腔内照射联合瘤体内125I粒子植入。男29例，女26例。年龄40～89岁，(70.3±10.1)岁。50例因皮肤、巩膜黄染就诊，5例因上腹部不适就诊。41例大便颜色变浅甚至呈白陶土样，29例伴皮肤瘙痒。36例结合影像学及实验室辅助检查诊断PHC，19例(34.5%)穿刺活检病理诊断为PHC。2组患者一般资料比较差异无显著性(P<0.05)，有可比性，见表1。

PHC诊断标准：①实验室检查：CA19-9升高，排除胆道梗阻或胆道感染等因素；②影像学检查：增强CT、MRI或超声内镜符合PHC的特征；③病理学检查：组织病理学和(或)细胞学检查是金标准[3]。

1.2 方法

1.2.1 设备与器械 DSA 设备为美国通用公司 Innova 3100 型设备。胆道支架为南京微创医学科技有限公司镍钛记忆合金支架[国食药监械(准) 字2012 第3460992 号]，常用规格为直径8～10 mm，长度4～10 cm。125I 粒子为北京原子能高科核技术应用股份有限公司MSI-125 型密封籽源。125I粒子初始放射剂量为 11.1～37 MBq，半衰期为 59.43 d，主要放射线为 31.4、27.4 keV 的 X 射线，35.5 keV 的γ射线。经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)管为广州市凌捷医疗器械有限公司一次性胆道引流导管(又称Y型管)。腔内125I粒子施源导管选用本中心联合研发的一次性双腔胆道施源导管(又称P型管)，粒子置于主管内，侧管主要用于外引流，另有导管鞘、间隔导管、泥鳅导丝等常规设备器材。彩色多普勒设备采用ALKOA-1700 DV彩色超声诊断仪，3.5～5.0 MHz变频探头，穿刺架，18 G粒子植入针。

1.2.2 手术方法

SEMS-CL-125I：术前1周行PTCD，确保引流通畅且无胆道出血、胆漏、感染等相关并发症。DSA 引导下行自膨式金属支架(self-expanding metal stent，SEMS)植入(图1A～C)。若造影显示支架扩张良好，可同期经P型管行腔内125I 粒子置入；若支架扩张欠理想，选择球囊辅助扩张或术后1～2 周后再次行造影检查，并于支架扩张良好状况下置入P型管和125I粒子。结合患者术前影像学资料及术中造影实际测量的狭窄段长度，综合计算所需要的125I粒子数量。推杆将粒子送入P型管主腔(图1D)，各粒子间用医用无菌塑料管(本中心常用硬膜外穿刺导管条)来维持间隔，间距一般选用 0.4～0.6 cm，并视肿瘤的具体情况适当增减以达到最佳治疗效果。植入最后1粒125I 粒子后放置1根长塑料间隔管至管末封口处，以防止粒子的移位及脱落。期间亦可将P型管放在透视探头下以明确粒子在位情况及间距合理与否。P型管经侧腔循导丝送入并置于支架腔内治疗部位，其外端缝合固定于皮肤上，主腔管封闭，侧腔管外接抗返流引流袋。

胰头瘤体内125I粒子植入：SEMS-CL-125I术后2～3 d，超声下再次测量肿瘤大小，辨认肿瘤位置及周围脉管系统。合理规划好其瘤体内植入的粒子数量、布局及路径。局麻满意后，在有效规避血管、胰管、肠管等毗邻组织或器官后，结合术前规划按实际情况行粒子植入。专用穿刺针进入瘤体内，缓慢拔出针芯并回抽，如无明显出血，随即将1颗粒子置入外套管内，并通过针芯套入将粒子推送到瘤体内，每次退针1 cm左右，依次释放粒子，每针道植入2～3颗粒子，针道间距约1.5 cm，并注意监测出血等并发症的发生。粒子植入完成后再次超声检查植入部位准确与否，粒子分布均匀是否，以及是否需要补种等。

SEMS-CL-125I术后2、12 h常规复查淀粉酶，次日清晨复查血常规、生化常规等实验室检查，并辅以预防感染、止血、抑酸等对症处理。瘤体内粒子植入的患者，术后第1天复查腹部超声或CT观察穿刺区是否有出血及积液，若有积液可作诊断性穿刺，必要时可放置引流管引流并相应对症处理。

图1 SEMS-CL-125I法腔内照射实施流程 A.经PTCD管胆道造影提示梗阻部分位于壶腹部；B.导丝通过狭窄段进入小肠；C.SEMS循导丝顺利释放；D.DSA示SEMS扩张良好，同期通过P型管置入5粒125I粒子

1.3 术后随访

随访截止2018年1月31日或病人死亡。随访内容包括：术后1、3个月复查肿瘤指标、生化常规、血常规、彩超、腹部立位片。每3个月复查多排螺旋CT(multidetector computed tomography，MDCT)，条件允许者行三维可视化成像评估。若P型管移位及时调整。检查若有异常情况，及时对症处理。若MDCT提示肿瘤进展，可视情况再次行瘤体内125I粒子植入。因125I粒子半衰期为59.43 d左右，6个月后考虑为粒子临床功能失效，所有患者术后 6月再次入院，更换用于腔内照射的P型管及125I粒子，废管连同失效的125I粒子送核医学科统一处理。患者相应进入下一随访程序。

1.4 观察指标

①影像学疗效评估：根据术前与术后3个月MDCT所示肿瘤变化，参考WHO实体肿瘤评价标准，将MDCT显示的2个互相垂直的肿瘤最大直径乘积进行比较，完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，影像学检查无明显肿瘤组织影，仅有粒子集聚征象；部分缓解(PR)：肿瘤缩小影像，肿瘤缩小50%以上；无变化(NC)：肿瘤影像无明显变化，或肿瘤增大不超过25%或减少不足50%；进展(PD)：周围发现肿瘤组织扩大超过25%。以(CR+PR)/总例数×100%计算有效率。②疼痛状态评估：将疼痛程度分为4级(VRS法)：0级，无痛；1级，轻度疼痛，可以忍受，可正常生活及睡眠；2级，中度疼痛，疼痛明显，需使用止痛药物，睡眠受到影响；3级，重度疼痛，疼痛剧烈，需频繁使用止痛药物，睡眠严重影响，甚至伴有植物神经功能紊乱或被动体位。③生存状况。④胆道再梗阻、P型管移位、胆道感染、胰腺炎、针道转移、消化道不适等并发症情况。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 疗效

2组患者影像学疗效评估有效率80.0%(44/55)，联合组87.5%(21/24)明显优于腔内组74.2%(23/31)，见表2。47例术后可达到无须服用止痛剂的无痛或轻度疼痛状态。术后3个月联合组较腔内组获得更好的疼痛缓解，见表3。

表2 2组患者术后3个月MDCT影像学评估比较

表3 2组患者术后3个月疼痛情况比较

2.2 术后并发症情况

总并发症发生率 29.1%(16/55)，2组术后总体并发症发生率无明显差异(P>0.05)。2组患者均未出现出血、胰漏、粒子移位等严重并发症，见表 4。胆道再梗阻患者给予再次胆道支架植入后改善；P型管移位患者在DSA引导下复位；胆道感染患者经3～7 d开放P型管引流和应用抗生素后治愈；术后胰腺炎患者给予生长抑素及对症治疗后治愈；针道转移患者给予皮下肿瘤125I粒子植入后得到有效控制；消化道不适患者给予护胃、止吐等对症治疗后好转。

表4 2组患者术后并发症情况

每组各1例胆道感染合并胆道再梗阻

2.3 患者生存情况

截止随访终点，14例(25.5%)死亡。2组患者中位生存时间11个月，其中腔内组中位生存时间9个月，联合组中位生存时间12个月。与腔内组比较，联合组患者可获得更佳的术后生存(log-rank检验，χ2=13.302，P=0.000)，见图2。

图2 2组患者Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

中国抗癌协会对我国胰腺癌治疗的一项回顾性调查显示，不同手术治疗比例及对应的中位生存时间分别为：根治性手术切除(20.9%、17.1月)，姑息性手术(45.8%、9.0月)，探查手术(10.3%、4.5月)，未手术(23.0%、3.0月)[5]。PHC恶性程度高、进展快、预后差，根治性手术是目前最佳治疗方式，并能取得更佳的生存获益[6]。仅有10%～20%的PHC患者可获得根治性手术机会，不到5%的患者可获得长期术后生存(>5年)，且伴随较高的手术并发症发生率[7～9]。胰头位置较深，外放疗效果不确切且对化疗敏感性个体差异较大，现有的各种治疗措施在有效改善患者生存质量、延长中位生存时间及控制肿瘤进展方面一直未能有太大的突破[10]。因为特殊的解剖关系，该类患者往往合并严重的黄疸并伴随肝功能及其他脏器功能的序贯性损害，进一步丧失根治性手术机会。对于无法根治性手术切除的LA-PHC患者，寻找一种行之有效的替代治疗方法一直是各胰腺肿瘤治疗中心的努力方向[11]。

近年来，125I粒子在实体瘤治疗领域中得到越来越多的应用。对于PHC的治疗，有经CT或超声引导下瘤体内125I粒子植入的报道，取得不错的临床疗效[12]。PHC多伴有梗阻性黄疸表现，胆道支架置入是非手术治疗恶性梗阻性黄疸(malignant obstructive jaundice，MOJ)的有效手段，具有恢复自然胆汁引流以减少胆汁及电解质等流失、无须携带外引流管、手术创伤小及适应证广等特点[13]，近年来在PHC合并MOJ的治疗中得到越来越多的应用，并逐渐成为非手术治疗MOJ的首选方法[14]。然而，支架本身并不能抑制肿瘤的生长进展，且随着肿瘤的浸润生长，支架的再梗阻率相对较高，并成为影响患者预后的高危因素[15]。临床研究证实金属胆道支架联合125I粒子腔内近距离放射治疗能抗黏膜增生、杀灭肿瘤细胞、抗肿瘤腔内生长以延长支架通畅期[16，17]。我们采用SEMS-CL-125I对部分PHC患者进行腔内近距离照射治疗，多数患者获得相对较高的生活质量及生存期延长[18]。然而，由于125I粒子放射半径较小，仅约1.7 cm，且LA-PHC瘤体多较大(>3 cm)，超过腔内粒子的有效照射半径，极大影响总体治疗效果。因此，若将腔内照射与实体瘤内粒子植入相结合，理论上讲可达到更佳的近距离放射治疗效果。术后3个月联合组获得更高的影像学缓解率[87.5%(21/24) vs. 74.1%(23/31)]，尤其在肿瘤完全缓解方面效果显著[33.3%(8/24) vs. 6.4%(2/31)](P<0.05)，说明SEMS-CL-125I腔内照射联合瘤体内125I粒子植入能起到更好的肿瘤进展控制效果。

LA-PHC患者常伴有肿瘤压迫或腹腔神经丛侵犯症状，多数患者表现出顽固的腰背部或腹部疼痛。125I粒子瘤体内植入不仅可杀灭侵犯或压迫腹腔神经丛的肿瘤组织，还可阻断相应的腹腔神经丛，可起到较好的止痛效果[19]。但对于深部神经丛或肿瘤组织，因其位置深在或有丰富的血管丛包绕，往往不能得到充分的穿刺125I粒子植入途径治疗。SEMS-CL-125I腔内粒子内照射利用胆道与胰头的自然解剖关系特点可以很轻松地克服这个难题。与腔内组比较，联合组患者术后3个月无痛率更高[75.0%(18/24) vs. 45.2%(14/31),P<0.05]。说明SEMS-CL-125I腔内照射联合瘤体内125I粒子植入可以更好地消除或缓解肿瘤对腹腔神经丛的压迫或侵犯，提高患者的生活质量。

联合组与腔内组并发症发生率分别为25.0%(6/24)、32.2%(10/31)，发生率无明显差异(χ2=0.345，P=0.557)。胰腺炎1例，积极制酸抑酶等对症处理后3 d内症状改善并逐渐恢复饮食；胆道再梗阻5例，除1例需再次行支架置入外，余患者通过及时开放 P型管侧冲洗引流、联合腔内灌注化疗而顺利实现再通。P型管移位7例，在DSA引导下复位。胆道感染3例，且多与胆道再梗阻或P型管移位关联，通过及时开放P型管侧腔引流联合抗生素使用均能得到良好的控制。腹壁针道转移1例，经转移瘤体粒子植入后得到有效控制。消化道反应1例，药物干预后可好转。2组患者均未出现出血、胰漏、粒子移位等严重并发症情况[20]，反映该方法的操作安全性及并发症易控性。联合组1例早期治疗术后发生肿瘤针道转移，考虑为穿刺时未合理应用鞘管保护所致，后期治疗的患者，因操作者该方面意识加强未再出现肿瘤针道转移。此外，联合组1例出现较长时间的腹胀、呕吐、纳差等消化道症状，考虑为联合组放射性粒子植入区域距离胃、十二指肠较近，且放射剂量更大，引起胃肠道的放射性炎症反应。联合使用胃肠动力药物及胃肠道黏膜保护剂治疗后患者症状得到逐步缓解。结合此前我们采用此法治疗肝外胆管癌的经验，对于此并发症的预防关键要做到提前干预，不宜等到患者出现严重的水电解质等内环境紊乱后再来行弥补性干预，往往效果事倍功半。

联合组生存期明显长于腔内组(P<0.05)。联合组患者在生存时间延长的同时，往往也有更好的疼痛控制及影像学进展控制。两者的关联性考虑与联合组125I粒子对肿瘤及腹腔神经丛照射治疗更加充分有关，且联合组可根据肿瘤发展情况行多次瘤体内125I粒子植入，使治疗的时效性得到更优化。

本研究的不足之处：①单中心回顾性研究，样本量较小，所得结论有待多中心、大样本RCT证实；②未动态收集的肿瘤标志物等相关指标，未能进一步评估该方法对肿瘤生物学行为方面的影响；③回顾性研究中未进行联合化疗的相关研究分析，不能更好地体现肿瘤的综合治疗效果。

综上所述，与单纯SEMS-CL-125I腔内照射法相比，SEMS-CL-125I腔内照射联合瘤体内125I粒子植入可有效改善LA-PHC患者一般身体状况，提高支架通畅率，同时表现出更佳的肿瘤进展控制、生存质量提高和生存期延长。由于腔内照射的125I粒子可随P型管反复置换更新，且可根据肿瘤发展情况进行多次瘤体内125I粒子补充植入，两者的联合实现了更长时限的治疗时间延长，患者痛苦小且并不增加并发症的发生。总的来说，SEMS-CL-125I腔内照射联合瘤体内125I粒子植入安全、有效，值得进一步临床研究与探索。