喹诺酮杂合体的抗肿瘤活性研究进展(二)

王奥雨，冯连顺 编译 刘明亮，郭慧元 审校

( 1 河北医科大学药学院，石家庄 050017；2 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050 )

1 前言

癌症是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病，是仅次于心血管疾病的第二大致死性疾病。现有抗癌药物的毒副作用较大且肿瘤细胞已对现有药物产生了耐药性，故研发新型抗癌药物迫在眉睫。前文已经综述了喹诺酮-四氮唑、喹诺酮-三氮唑、喹诺酮-苯并咪唑、喹诺酮-苯并恶唑、喹诺酮-苯并噻唑、喹诺酮-咪唑、喹诺酮-噻唑、喹诺酮-噁唑、喹诺酮-噻二唑、喹诺酮-硒二唑、喹诺酮-二唑、喹诺酮-三氮唑酮、喹诺酮-噻唑啉酮、喹诺酮-吡唑啉酮和喹诺酮-噁唑啉酮等喹诺酮-唑类杂合体在抗肿瘤领域的最新研究进展。除喹诺酮-唑杂合体外，向喹诺酮母核引入其它具有抗肿瘤活性的药效团也有可能获得具有优秀体内外抗肿瘤活性的喹诺酮类杂合体。

本文将重点介绍喹诺酮-查耳酮、喹诺酮-呋喃/吡咯/噻吩、喹诺酮-胍/肟/亚胺、喹诺酮二聚体、喹诺酮-三嗪和喹诺酮-苯并噁嗪等杂合体在抗肿瘤领域的最新研究进展，并丰富该领域的构-效关系(SAR)，以期为科学家更合理的设计喹诺酮杂合体打下基础。

2 喹诺酮-查耳酮杂合体

查耳酮（图1）是包含芳基烯酮结构片段的一类化合物的总称，广泛存在于自然界如水果中，提示这类化合物的安全性良好。查耳酮具有多种生物活性，对肿瘤细胞也有潜在的抑制作用，故将此结构单元引入到喹诺酮母核可能会获得具有协同作用的抗肿瘤候选物。

Abonia等筛选了一系列2-喹诺酮-查耳酮杂合体的抗肿瘤活性，发现杂合体1a～d对所测的50～57株人肿瘤细胞系具有广谱活性。代表物1d对30株肿瘤细胞系的50%生长抑制所需的药物浓度(GI50)≤1.0 μmol/L，尤其是对HCT-116 (结肠癌细胞, GI50: 0.131 μmol/L)和LOX IMVI (黑色素瘤细胞, GI50: 0.134 μmol/L)显示出优异的活性。在免疫缺陷型无胸腺裸鼠模型中，代表物1d (150 mg/kg/次, 腹腔内单次注射)未显示出明显的急性毒性。优秀的广谱抗肿瘤活性加之良好的安全性使得杂合体1d极具进一步研究价值。

图1 喹诺酮-查耳酮杂合体1和2的化学结构

对24个喹诺酮-查耳酮杂合体的抗肿瘤细胞活性研究结果表明，杂合体2a,b (CTR-17和CTR-20)对肿瘤细胞的活性优于非肿瘤细胞。二者均可与β-微管蛋白的秋水仙碱结合袋可逆结合，对耐多药肿瘤细胞系具有良好的活性，可与秋水仙碱、紫杉醇和长春碱相媲美。提别值得一提的是，杂合体2b不仅对源于12个不同组织的65种肿瘤细胞系具有良好的活性，而且还可通过抑制多药耐药相关蛋白1 (MRP1)克服耐多药性。在嫁接三阴性乳腺癌细胞MDAMB-231的小鼠模型中，杂合体2a,b单独使用或与紫杉醇联合给药均显示出强体内抗肿瘤活性且无明显副作用。显然，二者不仅具有治疗耐多药癌症的潜力，而且安全性良好，值得深入研究。

3 喹诺酮-呋喃/吡咯/噻吩杂合体

呋喃、吡咯和噻吩是药物分子中常见的五元含氧、氮和硫杂环，其衍生物（图2）具有多种生物活性。Jarak等评价了噻吩并[20,30:4,5]噻吩并[2,3-c]喹诺酮衍生物3对6株人肿瘤细胞系(HeLa, MCF-7, SW 620, NiaPaCa-2, Hep-2和WI 38)的活性，发现这类化合物对所测肿瘤细胞系具有弱到中等强度的活性，半抑制浓度(IC50)为3.6～＞100 μmol/L。SAR显示，向R位引入大体积的叔丁基有利于抗HeLa, MCF-7, SW 620, NiaPaCa-2和Hep-2肿瘤细胞系活性，如杂合体3b,d (IC50: 8.4～36 μmol/L) 的活性优于无取代杂合体3a,c (IC50: 11～＞100 μmol/L)。杂合体3d的抗HeLa,SW 620, NiaPaCa-2和Hep-2肿瘤细胞系活性优于其位置异构体3b，但二者远弱于对照药阿霉素(IC50:0.02～0.1 μmol/L)。对这类化合物进一步修饰所得的杂合体4和5也具有潜在的抗肿瘤活性，其中，活性最高的化合物4d对MOLT-4, HCT116, SW620, MCF-7和H460肿瘤细胞系的IC50为0.3～2 μmol/L，值得进一步优化。

绝大多数2-喹诺酮-苯并噻吩杂合体6和7对所测肿瘤细胞系具有良好的活性，且SAR显示，向2-喹诺酮结构片段的N-1位(R1)引入甲基或3-N,N-二甲胺基丙基可提高此类杂合体的活性。对R2位的取代基而言，将硝基(6h)还原为氨基时(6e)可增强活性，将氨基转化为酰胺时则活性进一步提升。向R2或R3位嵌入单咪唑啉基(7f,g, IC50: 0.8～1.6 μmol/L)对活性有利，而第二个咪唑啉基(7h, IC50: 3～≥10 μmol/L)的引入则对活性不利。代表物6i对HCT116, MCF-7和H460肿瘤细胞系的IC50分别为0.2, 0.6和0.3 μmol/L，可作为先导物进一步研究。

图2 喹诺酮-呋喃/噻吩杂合体3～15的化学结构

SAR研究结果显示，萘啶酮-3-噻吩杂合体9的抗KB, A-549, HCT-8, CAKI-1, MCF-7, SKMEL-2和KBVin肿瘤细胞系活性优于其位置异构体8。对杂合体8而言，与无取代衍生物相比，向噻吩结构单元引入甲基可提高抗肿瘤细胞活性，且甲基在C-5位优于C-3位。第二个甲基的引入或将C-5位的甲基替换为苯基则会导致活性的降低。其中，杂合体9c的抗HL-60, SW-620, SK-MEL-5, OVCAR-3, RXF-393, MDAMB-435和MDA-N活性最高，GI50在纳摩尔级，具备进一步开发前景。

环丙沙星-/诺氟沙星-/依诺沙星-噻吩杂合体10和11 (IC50: 2～131 μmol/L)抗SKMEL-3, MCF-7, A431,EJ, SW480和KB肿瘤细胞系活性优于母药环丙沙星、诺氟沙星和依诺沙星(IC50: 137～238 μmol/L)。SAR显示，对杂合体10而言，含有肟基的杂合体10d～l (IC50:≤20 μmol/L)对大多数肿瘤细胞系的活性优于相应的酮衍生物10a～c (IC50: ≥100 μmol/L)，且肟基对活性的贡献顺序位甲肟＞羟肟＞苄肟。但对杂合体11而言，肟基的引入并不能明显改善活性。杂合体10h (IC50:2.5～5.0 μmol/L)的抗肿瘤细胞活性最高，其对MCF-7肿瘤细胞的活性是对照药依托泊苷(IC50: 11.6 μmol/L)的4.64倍。进一步研究发现，对杂合体12而言，含有苄肟或4-氯苄肟的杂合体12e～i (IC50: ≤10 μmol/L)抗ACHN, MCF-7, A172, SKMEL-3, KB, A549和A2780肿瘤细胞系活性远高于相应的甲肟或羟肟衍生物12a～d(IC50: ＞100 μmol/L)。诺氟沙星-噻吩杂合体12i的活性高于相应的呋喃杂合体12e，提示对此类化合物而言，噻吩比呋喃对活性更有利。而对杂合体13而言，呋喃则比噻吩对活性更有利。与无取代衍生物相比，向2-喹诺酮的N-1位引入甲基将导致活性降低。对R2位而言，羧酸、甲酯或乙酯的引入对活性不利。

2-喹诺酮-3-噻吩杂合体14对KYSE410和KYSE70肿瘤细胞系的IC50分别为4.3和5.1 μmol/L，优于顺铂(IC50: 9.1和10 μmol/L)。进一步研究发现，该杂合体对MIA PaCa-2, OVCAR8和SKOV3肿瘤细胞系也显示出潜在的活性，IC50为4.5, 13.4和6.7 μmol/L，且其可诱导G2/M期细胞周期停滞。2-二氢喹诺酮-噻吩杂合体15 (IC50: 8.4～＞20 μmol/L)也显示出一定的抗肿瘤细胞活性，但弱于对照药顺铂(IC50: 1.8～5.4 μmol/L)。

研究发现，1,4,6,7-四甲基呋喃并[2,3-h]喹啉-2(1H)-酮16a（图3）及其衍生物16b～f也具有潜在的抗肿瘤细胞活性。苯并呋喃并喹啉-2(1H)-酮17对NCI-H460, MCF7和SF-268肿瘤细胞系未显示出任何活性，而2-喹诺酮-吡咯杂合体18对所测的60株人肿瘤细胞系具有广谱活性，且GI50为10.7～53.7 μmol/L。其中，杂合体18a,b的平均GI50分别为19.0和18.2 μmol/L，而位置异构体18c的活性相对较低，平均GI50为27.5 μmol/L。向吡咯片段额外引入苯基(18d,平均GI50为30.2 μmol/L)则会导致活性进一步下降。

对吡咯并[2,3-h]喹啉酮19的抗肿瘤细胞SAR研究结果显示，吡咯N-1位取代基与活性息息相关，且苯基＞苄基＞甲基。代表物19a (IC50: 0.4～3.6 μmol/L)对HT-1080人纤维肉瘤细胞系的活性优于对照药异补骨脂素(IC50: 2.5～15.7 μmol/L)，值得进一步研究。

喹诺酮-吡咯杂合体20a (marinamide)及其甲基衍生物20b对HepG2, 95-D, MGC832和HeLa肿瘤细胞系具有良好的活性，IC50为0.0004～2.52 μmol/L。marinamide 20a对HepG2, 95-D和MGC832肿瘤细胞系的IC50分别为7, 0.4和91 μmol/L，而其甲基衍生物20b对MGC832和HeLa肿瘤细胞系的IC50分别为13和110 nmol/L。

图3 喹诺酮-呋喃/吡咯杂合体16～21的化学结构

对吡咯并[2,3-h]喹诺酮21的体外抗14株肿瘤细胞系活性评价结果表明，在喹诺酮C-2位为甲基的化合物21a对所测肿瘤细胞系未显示出任何活性，而某些苯基衍生物则具有潜在的活性。SAR显示，苯环上含有强吸电子基硝基或氢键供体的杂合体21b, 21e,21f, 21h和21i (IC50: ＞50 μmol/L)活性较弱，但无取代或3-甲氧基取代的杂合体如21c, 21d和21g (对绝大多数肿瘤细胞系的IC50为0.7～10 μmol/L)则显示出良好的活性。其中，代表物21g可诱导G2/M期细胞周期停滞，进而使肿瘤细胞凋亡。在Balb/c小鼠模型中，与安慰剂组相比，每日腹腔注射化合物21g (50 mg/kg)可显著的抑制(65%)体内肿瘤的生长，值得进一步开发。

4 喹诺酮-胍/亚胺/肟杂合体

严格意义上讲，胍和肟也可归于亚胺衍生物。亚胺结构片段广泛存在于药物分子如吉米沙星和头孢克肟中，具有多种生物活性。大多数诺氟沙星-/环丙沙星-亚胺衍生物22（图4）对A549, HL-60和HeLa肿瘤细胞系的IC50为32～161 nmol/L，远优于母药诺氟沙星和环丙沙星(IC50＞302 nmol/L)。SAR显示，诺氟沙星衍生物的活性与环丙沙星相当。向苯环上引入吸电子基氯对活性有利，而供电子基甲基对活性不利，且取代基的贡献顺序为氯＞三氟甲基＞氢＞甲基。氯原子在苯环上的位置也影响活性，且邻位＞间位＞对位。其中，代表物22i,j (IC50: 32～79 nmol/L)对A549, HL-60和HeLa肿瘤细胞系的活性与依立替康(IC50: 32～44 nmol/L)相当。进一步修饰发现将N-1位的烷基用取代苯基(23)代替可提高活性，且2,4-二氟苯基优于4-氟苯基。对R2位取代基而言，间三氟甲基最优。代表物23j抗A549, HL-60和Hela肿瘤细胞系的IC50分别为28, 18和10 nmol/L，活性是对照药依立替康(IC50: 32～44 nmol/L)和顺铂(IC50: 47～57 nmol/L)的5倍，值得深入研究。

2-喹诺酮-肟杂合体24～26具有弱到中等强度的抗MT-2, NCI-H661和NPC-Tw01肿瘤细胞系活性，GI50为12.2～＞50 nmol/L。SAR显示，喹诺酮所连位置对活性至关重要，且喹啉-2(1H)-酮-7-基 (25) ＞喹啉-2(1H)-酮-8-基 (26) ＞喹啉-2(1H)-酮-6-基 (24)。其中，化合物25d的抗MT-2, NCI-H661和NPC-Tw01肿瘤细胞系活性最高，GI50分别为30.3, 12.2和30.5 nmol/L。

对萘啶酮-肟杂合体27和28的体外抗HL60肿瘤细胞活性测定结果表明，含有哌啶基的杂合体28的活性优于氮杂环丁烷衍生物27。肟基对活性的贡献顺序为苄肟＞乙肟＞甲肟，这可能是由于脂溶性的增大对活性有利。向R2位引入甲基对活性有利，而氨基(n=0)和氨甲基(n=1)对活性贡献相同。杂合体28e(IC50: ＜0.5～6.25 μmol/L)对所测HL60, HepG2,HCT-116, A549, PANC-1, HeLa, DU145, SKOV3,MCF-7和MCF-7/DOX (耐阿霉素MCF-7)肿瘤细胞系具有广谱活性，且对除HepG2肿瘤细胞之外的其它所测肿瘤细胞系是依托泊苷(IC50: 2.91～＞50 μmol/L)的1.3～＞100倍，极具进一步开发价值。

1,2,4-三氮唑连接的培氟沙星-氨基硫脲杂合体29（图5）对所测SMMC-7721, L1210和HL60肿瘤细胞系的IC50为2.7～27.6 μmol/L，明显优于母药培氟沙星(IC50: ＞100 μmol/L)。SAR显示，苯环上连有羟基或氟时对活性有利，且杂合体29d, 29e, 29h和29j的活性最高，IC50为2.7～8.6 μmol/L，与阿霉素(IC50:1.6～3.0 μmol/L)相当。

图4 喹诺酮-胍/肟杂合体22～28的化学结构

氟喹诺酮-腙杂合体30～34 (IC50: 1.4～52.3 μmol/L)对Hep-3B, SMMC-7721, L1210和HL60肿瘤细胞系具有较高的活性，且活性高于相应的氟喹诺酮。其中，代表物34f (IC50: 1.4, 1.6和4.2 μmol/L)对SMMC-7721,L1210和HL60肿瘤细胞系的活性与阿霉素(IC50: 2.5,1.7和3.6 μmol/L)相当或更优，提示这类杂合体是潜在的抗肿瘤药物。SAR显示，氟喹诺酮C-7位的哌嗪基去除将导致活性的大幅降低，如化合物35抗A549,HCT-116和MCF-7肿瘤细胞系的IC50＞50 μmol/L。

研究表明，向环丙沙星的C-3和C-7位分别引入一个腙所得的环丙沙星-二腙杂合体36(IC50: 1.5～23.5 μmol/L)对L1210, CHO和HL60肿瘤细胞系也具有潜在的活性，且均优于母药环丙沙星(IC50: ＞150 μmol/L)。SAR显示，向苯环上引入羟基、氟和甲氧基对活性有利，而硝基、氯和甲基则对活性不利。其中，杂合体36d (IC50: 1.5～2.8 μmol/L)对L1210, CHO和HL60肿瘤细胞系的活性最高，具备进一步研究的潜力。

对2-喹诺酮-肼杂合体37和38（图6）的抗K562和Hep 3b肿瘤细胞系活性评价结果表明，杂合体37a(IC50: ＜10 μg/mL)和38a (IC50: ＜20 μg/mL)的活性最高。而环丙沙星-1,2,4-三氮唑-肼杂合体39 (IC50: ＜50 μmol/L)对SMMC-7721, HCT-116和JURKET肿瘤细胞系也具有相当的活性。显然，三者值得进一步优化。

5 喹诺酮二聚体

[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑连接的氟喹诺酮二聚体40和41（图7）对L1210, CHO和HL60肿瘤细胞系具有潜在的活性，IC50为0.12～26.2 μmol/L。SAR 显示，将哌嗪N-4位甲基化或乙基化对活性不利。N-1位取代基与活性息息相关，且环丙基优于乙基。S-构型的杂合体41d～f (IC50: 0.12～5.2 μmol/L)抗L1210, CHO和HL60肿瘤细胞系活性高于相应的消旋体41a～c (IC50: 14.2～23.7 μmol/L)，提示S-构型优于相应的R-构型。进一步研究显示，[1,2,4]三氮唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑连接子可被2,5-[1,3,4]噁二唑代替，如二聚体42和43对L1210, CHO和HL60肿瘤细胞系的IC50为0.26～14.5 μmol/L。环丙沙星二聚体44和45及左氧氟沙星二聚体46也得到了类似的结果。二聚体44e (平均IC50: 2 μmol/L)和45e (平均IC50: 2 μmol/L)对所测的2株耐药和3株药敏型肿瘤细胞系具有良好的活性，是母药环丙沙星(IC50: 89～476 μmol/L)的≥15和≥32倍。对左氧氟沙星二聚体46而言，连接子的碳链长度与活性正相关。代表物46f对所测所有肿瘤细胞系均具有良好活性，IC50为0.2～0.7 μmol/L，活性是母药左氧氟沙星(IC50: 67～622 μmol/L)的100～1,240倍。

图5 喹诺酮-腙杂合体29～36的化学结构

图6 喹诺酮-亚胺杂合体37～39的化学结构

2-喹诺酮二聚体47对所测的60株肿瘤细胞系具有中等到强活性，其中化合物47b (GI50:0.31～3.04 μmol/L;完全抑制生长浓度/TGI: 0.99～12.8 μmol/L)对所测所有肿瘤细胞系均显示出潜在的活性，值得深入开发。

除此之外，某些其它2-喹诺酮二聚体如48(IC50:31.5～69.1 μmol/L)对A549, MCF-7, SKOV3和H460肿瘤细胞系也显示出潜在的活性，但普遍弱于对照药。

6 喹诺酮-三嗪杂合体

萘啶酮并三嗪杂合体49（图8）(IC50: 1.0～48.6 μmol/L)对SMMC-7721, L1210和HL60 肿瘤细胞系的活性远优于环丙沙星(IC50: ≥100 μmol/L)。SAR显示，向苯环上引入氟、硝基和羟基对活性有利，而将硝基还原为氨基将导致活性的急剧下降。其中，含有硝基的杂合体49m (IC50: 1.0和3.5μmol/L)和49n (IC50: 1.6和3.2μmol/L)对SMMC-7721和L1210肿瘤细胞系的活性优于阿霉素(IC50: 2.3和4.2μmol/L)，对HL60肿瘤细胞的活性与阿霉素相当，值得深入研究。

对杂合体50和51对所测的60株肿瘤细胞系具有潜在的活性，其中51b的体内外活性均较优，可作为先导化合物进一步优化。

7 喹诺酮-苯并噁嗪

喹诺酮-苯并噁嗪杂合体52（图9）对A549, HT-29, P388, P388 (耐阿霉素)和B16F10肿瘤细胞系具有优秀的活性，IC50为0.011～0.59 μg/mL。代表物52b对所测的50株肿瘤细胞系具有广谱活性，IC50为0.01～1 μg/mL。小鼠体内活性试验结果表明，尽管该化合物在肺癌嫁接模型中的活性较弱，但在CX-1结肠癌和MBA-9812乳腺癌嫁接模型中具有良好的活性。在大鼠急性毒性试验模型中，该化合物的急性毒性(半数致死量/LD50: 59.6 mg/kg)低于阿霉素、顺铂、突变霉素和甲氨蝶呤(LD50分别为11.0, 8.6, 5.0和14.0 mg/kg)，而与依托泊苷(LD50: 64.0 mg/kg)相当。显然，该化合物值得深入研究。

喹诺酮-苯并噁嗪杂合体52的衍生物A-84441对人肿瘤细胞系(A-549, HT-29, HCT-8和MCF-7)和小鼠肿瘤细胞系(B16F10, Lewis lung, P388和耐阿霉素P388)显示出良好的活性。在小鼠移植肿瘤模型中，A-84441对所移植的9种人和小鼠肿瘤显示出良好的活性，极大地延长了小鼠的存活时间。此外，A-84441对小鼠白血病细胞的体内毒性是对正常小鼠骨髓细胞的10倍，提示该化合物安全性良好。

图7 喹诺酮二聚体40～48的化学结构

图8 喹诺酮-三嗪杂合体49～51的化学结构

8 其它喹诺酮杂合体

喹诺酮-核苷杂合体5 3（图1 0）(I C50:64.09～198.50 μmol/L)对所测人慢性粒细胞白血病细胞K562具有中等强度的活性，其中化合物53b (IC50:64.09 μmol/L)和53d (IC50: 76.77 μmol/L)的活性最高。2-喹诺酮并喹喔啉54和2-喹诺酮并哒嗪55对所测的HeLa和MCF-7肿瘤细胞系显示出弱到中等强度的活性，IC50为2.04～＞100 μmol/L，且喹喔啉衍生物的活性高于哒嗪衍生物。连接子的碳链长度和末端所连的胺基对活性有显著影响，且长链连接子和烷基末端胺对活性有利。代表物55c对HeLa和MCF-7肿瘤细胞系的IC50分别为2.04和5.99 μmol/L，弱于对照药阿美蒽醌(IC50: 0.90和0.51 μmol/L)。

萘啶酮-喹喔啉杂合体56 (IC50: 0.15～0.90μmol/L)对HCT-116肿瘤细胞显示出较强的活性。SAR表明，X位为氮原子的杂合体活性优于相应的氧原子杂合体。其中，化合物56c (CX-5461)在小鼠嫁接MV 4-11肿瘤模型中，对肿瘤的生长呈现剂量依赖性。在给药剂量为25 mg/kg 时，该化合物可抑制84%的肿瘤生长。值得注意的是，在所测试的所有浓度下，小鼠的体重并未受到明显影响，提示该化合物安全性良好。

图9 喹诺酮-苯并噁嗪杂合体52和A-84441的化学结构

萘啶酮-吡啶杂合体57对H460, HT-29, H460和U87MG肿瘤细胞系的IC50在亚微摩尔级，其中的11个化合物对至少1株肿瘤细胞系的活性优于对照药foretinib。 SAR显示，R1位为正丁基对活性有利，R2位为4-氟也可增强活性。杂合体57i (IC50: 0.062,0.084, 0.12和0.96 μmol/L)对所测H460, HT-29, H460和U87MG肿瘤细胞系的活性均优于foretinib (IC50: 0.26,0.29, 0.36和1.35 μmol/L)。作用机制研究结果显示，该化合物可高效的抑制Flt-3和c-Met酪氨酸激酶，IC50分别为2.18和2.61 nmol/L，提示该化合物为多靶点酪氨酸激酶抑制剂。3,4-二氢喹啉-2-酮-吡啶杂合体58是潜在的CYP19和CYP11B2抑制剂, 其中58c和58e对CYP19和CYP11B2具有双重抑制作用， IC50分别为50和20 nmol/L。

9 结束语

癌症是是仅次于心血管疾病的第二大致死性疾病，严重威胁人类什么健康。现有抗癌药物尽管对癌症的防治不可或缺，但普遍存在毒副作用较大等缺点且肿瘤细胞已对现有药物产生了耐药性，故亟需开发新型抗癌药物。

图10 喹诺酮-杂合体53～58的化学结构

除喹诺酮-唑杂合体外，喹诺酮-查耳酮、喹诺酮-呋喃/吡咯/噻吩、喹诺酮-胍/肟/亚胺、喹诺酮二聚体、喹诺酮-三嗪和喹诺酮-苯并噁嗪等杂合体也具有潜在的抗肿瘤活性，如喹诺酮-查耳酮杂合体1d和2a,b、喹诺酮-吡咯杂合体21g、喹诺酮-苯并噁嗪A-84441和喹诺酮-吡嗪杂合体CX-5461等均具有优秀的体内外抗肿瘤活性，值得深入研究。本部分重点介绍了近年来喹诺酮-查耳酮、喹诺酮-呋喃/吡咯/噻吩、喹诺酮-胍/肟/亚胺、喹诺酮二聚体、喹诺酮-三嗪和喹诺酮-苯并噁嗪在抗肿瘤领域的研究进展，并丰富了该领域的构-效关系，为进一步研究打下基础。