紫杉醇联合索拉非尼治疗原发性肝癌的临床观察

方阳阳　荆洪英

【摘要】 目的：探讨紫杉醇联合索拉非尼治疗原发性肝癌的临床效果。方法：选择2015年1月-

2016年1月就诊于本院的96例原发性肝癌患者，按随机数字表法分为A组（n=48）与B组（n=48）。A组采用口服索拉非尼、替吉奥治疗，B组采用紫杉醇联合索拉非尼治疗。比较两组临床疗效、肝功能、不良反应及生存率。结果：B组治疗总有效率为70.83%高于A组的47.92%（P<0.05）;B组白蛋白（Albumin，ALB）水平高于A组（P<0.05），B组谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）与总胆红素（total bilirubin，TBIL）均低于A组（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;B组1年生存率略高于A组，但差异无统计学意义（P>0.05）;B组2、3年生存率分别为72.92%、41.67%均高于A组的43.75%、16.67%（P<0.05）。结论：紫杉醇联合索拉非尼可有效改善原发性肝癌患者病情，减轻对肝功能损害，提高生存率且不会增加不良反应，安全性较高。

【关键词】 原发性肝癌; 紫杉醇; 索拉非尼; 肝功能; 替吉奥

Clinical Observation of Paclitaxel Combined with Sorafenib in the Treatment of Primary Liver Cancer/FANG Yangyang，JING Hongying.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：0-071

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of paclitaxel combined with sorafenib in the treatment of primary liver cancer.Method：96 patients with primary hepatocellular carcinoma admitted to our hospital from January 2015 to January 2016 were randomly divided into group A（n=48）and group B（n=48）.Group A was treated with oral Sorafenib and Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Tablets，while group B was treated with Paclitaxel and Sorafenib.The clinical efficacy，liver function，adverse reactions and survival rate were compared between the two groups.Result：The total effective rate of group B was 70.83% higher than 47.92% of the group A（P<0.05）.The level of albumin（ALB）in group B was higher than that of group A（P<0.05），the level of alanine aminotransferase（ALT）and total bilirubin（TBIL）were lower than those of group A（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.

1 year survival rate in group B was slightly higher than that in group A，with no statistically significant difference（P>0.05）.2，3 years survival rates in group B were 72.92% and 41.67%，higher than 43.75% and 16.67% in group A（P<0.05）.Conclusion：Paclitaxel combined with Sorafenib can effectively improve the condition of patients with primary hepatocellular carcinoma，alleviate the damage to liver function，improve the survival rate without increasing adverse reactions，and has high safety.

【Key words】 Primary liver cancer; Paclitaxel; Sorafenib; Liver function; Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Tablets

First-authors address：Jiamusi Infectious Diseases Hospital，Jiamusi 154007，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.017

原發性肝癌具有症状隐匿、高患病率、潜伏期长等特点，是指发生于肝脏上皮或间叶组织的恶性肿瘤，死亡率仅次于胃癌与肺癌[1]。多数原发性肝癌患者就诊时已发展为中晚期，错失手术治疗最佳时机。索拉非尼属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可阻断内皮血管生长因子受体、Raf丝氨酸/苏氨酸激酶、碱性成纤维细胞生长因素、血小板衍生生长因子等活性，抑制肿瘤细胞繁殖与血管增生[2-3]。但单一使用有效率仅为15%～19%，需联合用药。紫杉醇属于抗微管药物，抑制纺锤丝形成，阻碍细胞G2/M期有丝分裂，促进细胞凋亡，被广泛应用于卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤治疗[4-5]。替吉奥属于氟尿嘧啶衍生物，是一种前景乐观的抗肝癌药物，其毒副反应可耐受，对多种肿瘤治疗效果较好[6-7]。本研究选择2015年1月-2016年1月就诊于本院的96例原发性肝癌患者为研究对象，分析对原发性肝癌行替吉奥或紫杉醇联合索拉非尼治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院于2015年1月-2016年1月接诊的原发性肝癌患者96例为研究对象。将所有患者按随机数字表法分为A组与B组，各48例。纳入标准：符合《原发性肝癌诊疗规范》中原发性肝癌相关诊断标准[8]，并经组织病理学确诊;预计生存时间>6个月;精神状况良好;肝功能Child分级为A级或B级;Karenofasky评分>60分。排除标准：既往接受化学或反射疗法;沟通障碍;合并严重的内分泌、心脑血管疾病;肾功能严重受损;肝性脑病;过敏体质。所有患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究已经医学伦理委员会批准。

1.2 方法 A组口服索拉非尼（生产厂家：Bayer Pharma AG，批准文号：注册证号H20160201，规格：200 mg），400 mg/次，2次/d，替吉奥（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20140138，规格：每片含替加氟25 mg与吉美嘧啶7.25 mg与奥替拉西钾24.5 mg）40～60 mg/次，2次/d，连续用药2周，停用1周，3周为1个疗程。B组行紫杉醇（生产厂家：四川宝鉴堂药业有限公司，批准文号：国药准字H20046119，规格：5 mL︰30 mg）静脉滴注50 mg/m2，每3周1次，间隔1周后再次给药，期间间断口服索拉非尼，2次/d，400 mg/次，再次行紫杉醇治疗前1 d停止索拉非尼用药，可根据患者实际病情与药物不良反应对用药间隔与剂量进行适当调整，4周为1个疗程。两组均持续治疗3个疗程，每疗程间隔1周。

1.3 观察指标与判定标准 （1）临床疗效：癌性病灶全部消失，持续时间4周及以上，且无新病灶出现为完全缓解;病灶面积、体积或直径缩小超过50%，持续时间4周及以上为部分缓解;病灶面积、体积或直径增加<25%或缩小≤50%为稳定;出现新的病灶或病灶直径增加>20%为进展。总有效=完全缓解+部分缓解+稳定[9]。（2）肝功能：分别抽取两组治疗前、治疗3个月后空腹静脉血5 mL于晨起时，静置30 min后，行10 min的3 000 r/min离心操作，取上清液，保存-70 ℃环境下待检测。使用BACTEC9050全自动血生仪[美国Becton Dickinson（BD）公司]测定血清谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（Albumin，ALB）水平。（3）不良反应发生情况：参考WHO抗肿瘤药物亚急性与急性不良反应评价标准评估两组不良反应发生情况，将各毒副不良反应（包括中性粒细胞减少、腹泻、乏力、血小板减少、恶心呕吐、周围神经毒性、脱发）分为0～Ⅳ度。（4）两组均随访3年，記录1、2、3年生存情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 A组，男32例，女16例;年龄42～78岁，平均（57.27±3.24）岁;肝功能Child分级：A级30例，B级18例。B组，男34例，女14例;年龄41～77岁，平均（57.30±3.18）岁;肝功能Child分级：A级32例，B级16例。两组性别、年龄、肝功能Child分级一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 B组治疗总有效率高于A组，差异有统计学意义（字2=5.225，P=0.022），见表1。

2.3 两组肝功能比较 两组治疗前ALB、ALT、TBIL水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;与治疗前相比，治疗后两组ALB水平均降低，ALT、TBIL均升高，且治疗后B组ALB水平高于A组，而ALT、TBIL水平均低于A组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 A组不良反应发生率与B组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.5 两组1、2、3年生存率比较 B组1年生存率略高于A组，但差异无统计学意义（P>0.05）;B组治疗后2、3年生存率均高于A组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

原发性肝癌是第三大肿瘤致死性原因，早期患者发病较为隐匿，确诊时多为中晚期，手术治疗难以根治性切除。靶向治疗特异性作用于癌变病灶，将肿瘤细胞杀死，且不会影响健康细胞，药物不良反应发生率较低，可增强患者的耐受性，使其更好地完成治疗周期[10-11]。在原发性肝癌的发病机制中MEK/Ras/ERK/Raf信号传导通路发挥重要作用，野生型Raf-1可直接作用于线粒体，且不会通过MAPK通路，促使凋亡蛋白Bad磷酸化，大量释放抗凋亡蛋白Bcl-2。

索拉非尼属于有效的靶向药物，可直接作用于Ret、FLT3、c-Kit等受体酪氨酸激酶与肿瘤细胞的野生型Raf激酶，对MEK/ERK/Raf通路的苏氨酸/丝氨酸激酶进行抑制，阻碍肿瘤细胞增殖[12-13]。此外，原发性肝癌属于高度血管化的肿瘤，主要表现为血管内皮生长因子的过度表达。碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、促血管生成因子等参与新血管生成，在肝癌的发展、转移与侵袭中发挥重要作用。索拉非尼可阻断血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体-2的自身磷酸化，影响下游酪氨酸激酶活性，对肿瘤新生血管的生成进行抑制，间接阻碍肿瘤细胞的增殖[14-15]。但单一使用索拉非尼难以有效杀灭肿瘤细胞，无法达到理想的治疗效果。肿瘤化疗在原发性肝癌的临床治疗中具有重要作用，能利用化疗药物杀死肿瘤细胞，并对其生长繁殖进行抑制，促进细胞分化。早期实施多期化疗药物的诱导，后期联合靶向治疗可有效提高靶向药物的靶向性，使临床治疗效果提高，促进患者病情恢复。替吉奥是由奥替拉西钾、吉美嘧啶、替加氟等混合制成，其中替加氟属于5-氟尿嘧啶的前药，可在干微粒体细胞色素P450代谢酶作用下转变为5-氟尿嘧啶，发挥抗癌作用;吉美嘧啶可选择性拮抗5-氟尿嘧啶分解代谢酶DPD，增加替加氟转变成5-氟尿嘧啶的浓度，使肿瘤内5-氟尿嘧啶的磷酸化代谢产物尿嘧啶脱氧核苷酸以高浓度持续存在，抗肿瘤作用进一步增强[16-18]。本研究中，B组治疗后ALB水平、治疗总有效率均高于A组（P<0.05）、B组2、3年生存率均高于A组（P<0.05），B组治疗后ALT、TBIL水平均低于A组（P<0.05），提示紫杉醇联合索拉非尼治疗治疗原发性肝癌效果更佳。紫杉醇是经红豆杉代谢物提取，可抑制细胞功能，并阻碍细胞增生;可经结合游离的微管蛋白，降低机体内微管蛋白含量，促使其形成稳定的聚合物，并对肿瘤细胞的有丝分裂造成影响，使其难以形成纺锤丝与纺锤体，促进肿瘤细胞死亡[19-20]。另外，紫杉醇具有抗瘤谱广、抗肿瘤活性高等特征，可促进微管蛋白聚合使其稳定，抑制细胞增殖与微管解聚，发挥抗癌作用。

综上所述，对原发性肝癌患者行紫杉醇联合索拉非尼治疗，对肝功能损害较小，可有效提高患者生存率，且不会增加毒副反应，具有良好的安全性，值得临床推广。

参考文献

[1]李明非，关华，甘险峰.紫杉醇联合索菲拉尼治疗肝癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（11）：969-971.

[2]李川江，周杰.肝细胞肝癌经肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼降期后二期切除的初步报告[J].腹部外科，2017，30（4）：295-298，301.

[3]熊琳，徐细明.索拉非尼联合局部治疗在晚期肝癌中的研究进展[J].中国医药导报，2017，14（30）：42-45.

[4]周宁，周洋，唐勇.曲妥珠单抗联合紫杉醇+替吉奥二线治疗HER-2阳性转移性晚期胃癌的疗效[J].中国肿瘤生物治疗杂志，2016，23（1）：79-82.

[5]杨爱峰.替吉奥、顺铂联合紫杉醇对进展期胃癌的疗效和安全性研究[J].药物评价研究，2017，40（4）：549-552.

[6]蔡红许，宋竹翠，林灵芝，等.替吉奥联合伊立替康或紫杉醇治疗晚期进展胃癌疗效分析[J].河北医药，2017，39（24）：3754-3756.

[7]程小飞.晚期胃癌患者应用多西紫杉醇联合替吉奥与奥沙利铂联合替吉奥的临床疗效与化疗毒副反应比较[J].中国综合临床，2016，32（12）：1092-1095.

[8]中华人民共和国卫生和计劃生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范（2017年版）[J].中华肝脏病杂志，2017，25（12）：886-895.

[9]张萍，艾斌.实体瘤免疫治疗疗效评价标准[J].国际肿瘤学杂志，2016，43（11）：848-851.

[10]翟博，赵大力，徐丽国，等.PI3K/Akt通路与肝癌对索拉非尼获得性耐药机制的实验研究[J].中国现代普通外科进展，2016，19（1）：6-10.

[11]孙晓，徐恩松，邱春玉，等.微波消融术联合索拉非尼治疗原发性肝癌的效果观察[J].实用癌症杂志，2018，33（4）：664-667.

[12]邢爱丽，王洋，李威.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的研究进展[J].实用医学杂志，2017，33（14）：9-12.

[13]王蓓，张立平，翟虹.实时动态三维超声造影评价索拉非尼靶向治疗中晚期肝癌早期疗效的观察性研究[J].中国医药，2018，13（2）：235-239.

[14]陈娟，程建国，霞明.索拉非尼与FOLFOX4防治肝癌射频消融术后肝癌复发的效果比较[J].西南国防医药，2016，26（10）：1179-1181.

[15]魏天翼，顾殿华，时汀，等.索拉非尼在肝细胞性肝癌患者临床治疗中的应用效果[J].实用癌症杂志，2016，31（5）：846-848.

[16]黄向东，牛强，郭伟.奥沙利铂联合紫杉醇脂质体和替吉奥治疗晚期胃癌的临床疗效及可行性研究[J].中国药物与临床，2017，17（3）：375-377.

[17]李建旺，黄春珍，元建华，等.索拉非尼联合替吉奥治疗晚期肝癌的临床观察[J].中国现代医学杂志，2016，26（24）：77-82.

[18]林德帅，沈永奇，韩朝稳，等.奥沙利铂联合雷替曲塞对比替吉奥治疗中晚期肝癌的研究[J].国际肿瘤学杂志，2017，44（12）：897-901.

[19]姬时宇，胡毅.白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期原发性肝癌的效果观察[J].临床肝胆病杂志，2016，32（10）：1911-1915.

[20]柳婧美，白威，纪丕军，等.卡培他滨及替吉奥联合紫杉醇治疗弥漫型晚期胃癌的疗效分析[J].解放军药学学报，2016，32（3）：284-287.

（收稿日期：2019-05-14） （本文编辑：田婧）