多原发肺癌的诊断和处理策略新进展

梁精　李爱民　张军一

【摘要】 近些年随着临床诊疗技术的不断发展， 多原发肺癌的临床诊断率也在随之提升。临床中关于多原发肺癌的鉴别、诊断以及临床处理措施方法也在随之增多， 但是不同方式的具体应用效果并不相同， 所以在处理策略方面仍然存在一定的争议。因此， 为了更好地提高临床多原发肺癌的诊疗水平， 本文简要分析多原发肺癌的诊断和处理策略新进展， 希望可以为相关工作者提供理论性帮助。

【关键词】 多原发肺癌;诊断;处理策略;进展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.20.101

New progress in diagnosis and treatment strategies for multiple primary lung cancer   LIANG Jing， LI Ai-min， ZHANG Jun-yi. Department of Oncology， Guangdong Huaiji County Peoples Hospital， Zhaoqing 526400， China

【Abstract】 With the continuous development of clinical diagnosis and treatment technology， the clinical diagnosis rate of multiple primary lung cancer has also increased in recent years. Clinically， the identification， diagnosis and clinical treatment measures for multiple primary lung cancers have also increased， but the specific application effects of different methods are not the same， so there is still some controversy in the treatment strategy. Therefore， in order to better improve the diagnosis and treatment of clinical multiple primary lung cancer， this paper briefly analyzes the new progress in the diagnosis and treatment strategies of multiple primary lung cancer， hoping to provide theoretical help for relevant workers.

【Key words】 Multiple primary lung cancer; Diagnosis; Treatment strategies; Progress

多原發肺癌主要是指患者肺部内出现的多个原发性的肿瘤[1]。临床中根据不同肿瘤的诊断时间间隔（6个月内、外）可以划分为同时性与异时性两种[2]。近些年， 随着临床诊断技术的不断发展， 多原发肺癌的诊断率随之提升， 这也间接提高了多原发肺癌的处理水平。因此， 探讨多原发肺癌的诊断和处理策略具有显著临床价值。

1 多原发肺癌的发病原因和机制

Slaughter等[3]在1953年提出了“区域性癌化”这一理论， 其认为在相同的致癌因素作用下， 多灶的癌前病变相互独立发展最终导致口腔多原发肺癌的发生。随着“区域性癌化”理论的逐渐成熟， Strong逐渐将这一理论扩展到呼吸系统， 其认为整个呼吸道黏膜均存在致癌原介导的DNA改变， 并且在支气管肺泡上皮逐渐发展成为异型增生， 在这些异型增生细胞当中， 首先发生癌变的是某些高级别的异型增生细胞， 随着时间推移， 其他异型细胞也相继发生癌变， 最终导致多原发肺癌的发生。目前， 区域癌化已经被许多研究者证实。此前， 有研究人员对左主支气管原发性鳞癌的患者进行了详细的研究[4]。首先以1 cm的间隔对该患者切除的全肺标本的不同等级的支气管进行间隔取样， 接着采取多个微卫星位点对所取样本进行杂合性的研究， 并对每个样本的P53蛋白及Cyclind D1的表达水平进行检测。这一研究结果证明， 肿瘤内存在等位基因杂合性缺损， 致癌因子会长期影响呼吸道上皮组织， 并呈现出广泛的细胞DNA损伤， 这可能与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。经过长期的突变积累， 最终形成恶性肿瘤。在这一过程中， 由于不同位置的细胞可能会产生不同的基因突变， 形成相互独立发展的多原发癌。

2 多原发肺癌的诊断

有国外研究者早在1975年就提出了关于多原发肺癌的诊断要点， 根据不同类型的多原发肺癌进行区分[5]。同时性多原发肺癌的诊断要点：①不同病灶之间有一定距离并且相互独立;②不同病灶的组织学类型不同[4];③组织学的类型相同时， 不同病灶在不同的解剖区域中， 如不同的肺段、肺叶， 因为不同原位癌的起源， 不同病灶的共同引流区域无肿瘤累及， 同时诊断过程中无肺外转移问题。异时性多原发肺癌的诊断要点：①不同的病灶具备不同组织学类型;②在组织学类型相同时， 无瘤时间保持在>2年或呈现出不同原位癌起源。

从整体来看， 病灶的位置、形态以及共同淋巴通道、是否存在浸润等病理学特征均属于多原发肺癌的诊断重点， 因为标准简单同时可操作性比较突出， 一直以来广泛被临床医师与病理学家所认可。随着近些年基因和分子生物学技术的持续性发展， 诊断的标准也在不断的改进与补充， 近些年， 同时性多原发肺癌的诊断要点如下[6]：①不同病灶的组织学类型不同;②不同病灶具备不同的分子遗传学特征;③不同病灶具备不同原位癌起源;④不同病灶组织学类型相同时， 不同病灶在不同解剖区域并且无纵隔淋巴结转移或全身转移特征。对于异时性多原发肺癌其主要是在同时性的基础上添加了不同病灶间隔时间>4年[6]。

虽然有关于多原发肺癌的诊断标准， 但是临床中多原发肺癌的诊断仍然属于难题， 按照肺部病灶的具体位置、大小进行鉴别多原发肺癌与肺内转移癌的方法仍然处于不完善现状， 多原发肺癌和肺内转移癌的鉴别还需要充分考虑临床特征与影像学特征， 相对比较可靠的鉴别方式是以分子遗传学为理论依据， 通过分子生物学技术以实现对标记物、突变点的检测， 明确不同病灶的医源性， 但是因为经济效益的影响， 在临床实践中普及效果比较差。

3 多原发肺癌的处理策略

当前关于多原发肺癌的治疗仍然没有权威性的指南， 但是在治疗方面有一定的公认性原则， 如无手术禁忌证患者应当优先考虑手术治疗， 尽可能完整地切除肿瘤并最大限度维持肺功能， 术后应用多学科综合治疗方式提高患者生存率与生存质量[7]。

某研究借助多年随访， 发现双侧多原发肺癌患者， 积极手术治疗效果比较理想， 按照病灶的特征， 可以采用袖型切除术或局部性的切除手术[8]。对于可手术的患者， 如果肺内磨玻璃密度影（GGO）>8 mm， 则应当及时采取手术切除。反之可以按照影像学进行随访， 如果病灶增大或发生突变则开展手术切除治疗。另外， 肺段（叶）切除术结合淋巴结清扫可以促使患者获得更加理想的治疗效果， 同时还发现术后辅助治疗措施的收效会更加突出[9]。

有研究发现两种多原发肺癌患者在预后效果方面的差异并不突出， 有研究借助单因素的分析方式发现淋巴结转移、血管受累以及组织学类型等和预后效果有直接关联， 多因素分析当中发现只有淋巴结转移对预后效果的影响最为突出， 无淋巴结转移的患者的5年生存率>50%， 存在淋巴结转移的患者的5年生存率仅为15%[10]。除此之外， 还有许多研究明确了原发性肺癌的单因素特征， 其中有研究选取了125例

患者作为案例， 结果显示吸烟、高查尔森（Charlson）合并症指数和肺功能指标等因素直接决定患者的预后生存率 [11]。双侧病变、病灶处于单侧肺叶、无淋巴结转移的患者预后效果会有明显的变化， 在多因素分析结果中发现肺功能较差、未接受过手术治疗以及全肺切除是预后独立危险因素。同时也有研究发现双侧肿瘤患者的预后效果也并不理想， 其中HER2和P53的蛋白过度表达提示预后效果不良， 这也是影响多原发肺癌患者预后效果的独立危险因素[12]。

有研究发现， 手术治疗多原发肺癌患者3年与5年的生存率分别高达82.1%与75.9%， 对于肺内转移癌的预后效果相对比较突出[13]。有研究选取101例接受手术治疗的双侧多原发肺癌患者实行随访， 3年与5年的生存率分别为85.4%与76.3%， 同时研究中还发现， 对于临床分期为Ⅰ期患者， 采取局限性的切除手术并不会影响患者的5年生存率[14]。对于分期比较晚或手术耐受能力较差的患者， 可以采用放疗与化疗的方式进行辅助治疗， 对于无法接受局部切除的中央型多原发肺癌患者， 为了更好的保留与维护肺功能， 可以应用立体定位放疗的方式提高患者的康复效果， 局部的控制率最高可以达到96%， 同时相关并发症的发生率低至20%， 分子靶向治疗对于基因突变的患者有着比较突出的干预效果[15]。另外， 近些年还有部分研究提出了光动力疗法以及免疫治疗等治疗方法， 但是因为缺少多中心、大批量的样本进行论证， 今后希望广大同仁可以加大这一方面的临床研究。

4 小结

综上所述， 近些年随着多原发肺癌的发病率不断提高， 临床中需要提高对于这一疾病的重视度。区域性癌化理念已经被大多数学术者认可， 这也为多原发肺癌的发病机制、预防措施、诊疗措施提供了一定的理论性依据。分子生物学技术的合理应用可以将多原发肺癌的诊断与鉴别提高一个水平， 但是在具体的应用中仍然需要考虑组织学类型、遗传学特征以及影像学特征表现等。在治疗方式方面仍然以手术治疗为主， 并以完全切除腫瘤尽可能保留肺组织为手术原则， 术后提供适当辅助治疗， 从而保障患者的整体康复效果， 值得在临床中推广。

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[收稿日期：2019-01-21]