地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病临床研究

丁高明　峗淑莉　张景涛

【摘要】 目的 评价老年急性髓系白血病给予地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗的临床效果。

方法 45例老年急性髓系白血病患者， 按2∶1分为观察组（30例）与对照组（15例）。对照组患者采用小剂量阿糖胞苷治疗， 观察组患者采用地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗。比较两组患者临床效果。

结果 观察组患者总缓解率为83.33%， 对照组患者总缓解率为46.67%， 观察组患者总缓解率高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。结论 地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗老年急性髓系白血病， 治疗效果明显提高， 患者均可耐受， 值得进一步推广。

【关键词】 老年急性髓系白血病;地西他滨;小剂量;阿糖胞苷

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.23.041

Clinical study of decitabine combined with low-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia in the elderly   DING Gao-ming， WEI Shu-li， ZHANG Jing-tao. Zhongshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical University， Zhongshan 528415， China

【Abstract】 Objective   To evaluate the clinical effect of decitabine combined with low-dose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia in the elderly. Methods   A total of 45 elderly patients with acute myeloid leukemia were divided into observation group （30 cases） and control group （15 cases） according to 2∶1 ratio. The control group was treated with low-dose cytosine arabinoside， and the observation group was treated with decitabine combined with low-dose cytosine arabinoside. The clinical effect in two groups was compared. Results   The observation group had total remission rate as 83.33%， and the control group had total remission rate as 46.67%. The observation group had higher total remission rate than the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   Decitabine combined with low-dose cytosine arabinoside can improve the treatment effect of acute myeloid leukemia in the elderly， and patients are tolerable. It is worth further promotion.

【Key words】 Elderly acute myeloid leukemia; Decitabine; Low-dose; Cytosine arabinoside

王黎等[1]報道， 急性髓系白血病占白血病发病率的70.0%， 发病年龄高峰在80～84岁， 且同样的化疗方案， 老年急性髓系白血病患者缓解率明显低于年轻患者。对于老年急性髓系白血病患者， 传统标准化疗方案并未能改善患者预后， 选择安全有效、不良反应少的治疗方案是当前研究重点[2， 3]。中华医学会血液学分会[4]指出， 对骨髓增生异常综合征患者的治疗， 地西他滨为一线药物， 且效果值得肯定。本文对老年急性髓系白血病患者采取地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗的临床效果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 随机抽取本院在2014年1月～2017年1月

收治的45例老年急性髓系白血病患者作为研究对象， 按2∶1分为观察组（30例）与对照组（15例）。观察组患者中男18例， 女12例;年龄60～82岁， 平均年龄（67.26±5.78）岁。对照组患者中男10例， 女5例;年龄60～80岁， 平均年龄（66.50±5.15）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 纳入及排除标准 纳入标准：①患者符合《成人急性髓系白血病中国诊疗指南（2017年版）》[5]中急性髓系白血病诊断标准;②患者预计生存期>3个月;③患者知情研究， 自愿签署同意书;④本研究符合医院医学伦理委员会审批标准。排除标准：①伴心、肝、肾等严重器质性疾病及恶性肿瘤者;②合并严重感染或代谢性疾病;③合并其他类型白血病患者;④进展至晚期， 无法治愈者;⑤功能状态评分（PS评分）>2分;⑥不愿接受化疗者。

1. 3 方法

1. 3. 1 对照组 患者采用小剂量阿糖胞苷治疗。注射用盐酸阿糖胞苷（国药一心制药有限公司， 国药准字H20055128）10 mg/m2， 皮下注射， 1次/12 h， d1～14。白细胞<1.0×109/L时停用。

1. 3. 2 观察组 患者采用地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗， 注射用地西他滨（正大天晴制药有限公司， 国药准字H20120067）20 mg/m2， 静脉滴注， d1～5;注射用盐酸阿糖胞苷20 mg/m2， 皮下注射， 1次/12 h， d4～14， 白细胞<1.0×109/L时停用。

1. 3. 3 支持治疗 两组患者治疗期间注意营养支持， 护胃、止吐， 保护肝肾功能， 加强口腔卫生。若血小板<20×109/L， 输注机采血小板;血红蛋白<60 g/L， 输注红细胞悬液。若患者伴粒细胞缺乏、发热或明显感染征象， 及时行细菌培养、G试验等检查， 使用广谱抗生素。两组患者均治疗14 d， 此为1个疗程， 中位治疗4个疗程（2～6个疗程）， 2个疗程后行骨髓穿刺+流式细胞评价残余病灶。

1. 4 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者临床效果。两组患者跟踪调查， 期间密切监测患者血常规、骨髓常规等指标变化。按照《血液病诊断及疗效标准》[6]进行判定：完全缓解（CR）：患者因白血病细胞浸润体征、症状消失;男性血红蛋白≥100 g/L， 女性血红蛋白≥90 g/L;中性粒细胞≥1.5×109/L;外周血白细胞内无白血病细胞;骨髓常规检查红系细胞、巨核细胞正常， 原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型<5.0%。部分缓解（PR）：白血病细胞浸润体征、症状未达到CR标准;血红蛋白、中性粒细胞、外周血尿白细胞及骨髓常规检查各项指标中有1～2项未达到标准。未缓解（NR）：患者症状、体征无变化， 血常规、骨髓抑制均未达到CR标准。总缓解率=（CR+PR）/总例数×100%。

1. 5 統计学方法 采用SPSS20.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

观察组患者总缓解率为83.33%， 对照组患者总缓解率为46.67%， 观察组患者总缓解率高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

3 讨论

急性髓系白血病是来自于造血干细胞的恶性克隆性疾病， 是成人常见的白血病类型， 而老年人发病率明显高于年轻人， 随着年龄增长， 患者预后越差。章亮等[7]学者报道， 急性髓系白血病占成人白血病患病率的75.0%， 伴多耐药细胞株， 治疗反复多次均容易失败， 治疗难度大。急性髓系白血病治疗时， 临床多是采取大剂量阿糖胞苷联合一线或二线药物， 但老年患者多合并基础病症， 机体耐受性差， 极易出现用药毒副反应。故临床多采取小剂量阿糖胞苷， 副作用少， 患者耐受性好， 并能取得让人满意的近期效果。

阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢药物， 通过结合肿瘤细胞DNA， 对肿瘤细胞DNA转录与复制过程的抑制， 促使肿瘤细胞凋亡， 抑制肿瘤增长， 而且阿糖胞苷作为细胞周期特异性药物， 促使S细胞凋亡。而阿糖胞苷作用与其浓度关系密切， 若阿糖胞苷剂量越大， 对癌细胞杀伤作用明显。但大剂量阿糖胞苷的应用， 会增加患者用药副作用， 而且正常细胞毒性呈剂量依赖性， 极易出现骨髓抑制、感染等并发症发生。小剂量长疗程阿糖胞苷疗效与大剂量相当， 副作用低。

据研究报道[8]， 老年急性髓系白血病患者部分抑癌基因发生甲基化， 致抑癌作用降低， 因此为了提高老年急性髓系白血病患者治疗效果， 应恢复患者甲基化抑癌基因活性。地西他滨属于脱氧胞苷类似物， 为特异性DNA甲基化转移酶抑制剂， 通过结合DNA甲基转移酶， 抑制甲基转移酶活性， 使抑癌基因甲基化逆转， 以此杀灭肿瘤细胞。而且低剂量地西他滨的应用， 具备去甲基化作用， 可刺激甲基化活性， 充分发挥抗肿瘤基因作用;高剂量地西他滨对肿瘤细胞DNA合成途径的抑制， 充分发挥肿瘤细胞毒性作用， 促使肿瘤细胞凋亡。

本组研究中， 观察组患者总缓解率为83.33%， 对照组患者总缓解率为46.67%， 观察组患者总缓解率高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。因此老年急性髓系白血病患者采地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗， 可提高患者治疗效果， 且患者用药期间不良反应均为Ⅰ～Ⅱ度， 并未影响患者治疗效果。而且患者经两药联合治疗时， 地西他滨能在短期内恢复患者骨髓造血功能， 促使巨核细胞快速成熟， 促进骨髓中血小板释放， 以此减少悬浮红细胞输注量。

综上所述， 老年急性髓系白血病给予地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗， 能提高患者治疗效果， 改善患者生存状况， 并能快速恢复患者骨髓功能， 但本次研究样本数量少， 随访时间短， 仍需临床进一步扩大研究样本量， 以此确定两药联合的作用。

参考文献

[1] 王黎， 沈志祥. 老年急性髓系白血病的特点和治疗策略. 中华血液学杂志， 2013， 34（1）：76-79.

[2] 魏道林， 潘鑫， 颜式可， 等. 老年急性髓系白血病的治疗策略分析. 中华血液学杂志， 2014， 35（8）：763-766.

[3] 丁卓玲， 邓明凤， 唐元艳， 等. 地西他滨联合减量米托蒽醌+阿糖胞苷方案治疗复发难治性急性髓系白血病的临床疗效及安全性分析. 中国全科医学， 2016， 19（6）：702-705.

[4] 中华医学会血液学分会. 骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2014年版）. 中华血液学杂志， 2014， 35（11）：1042-1048.

[5] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组. 成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2017年版）. 中华血液学杂志， 2017， 38（3）：177-182.

[6] 张之南， 沈悌. 血液病诊断及疗效标准. 北京： 北京科学出版社， 2007：1-2.

[7] 章亮， 周晖， 陈小会. MEA与FLAG方案治疗难治性复发性急性髓系白血病疗效及安全性分析. 实用药物与临床， 2014， 17（11）：

1500-1503.

[8] 汤宏宇， 何勤， 王秀琴， 等. 急性白血病患者抑癌基因p27的表达及其启动子甲基化状态的研究. 山东医药， 2012， 52（4）：

38-40.

[收稿日期：2019-03-05]