人尿激肽原酶对急性脑梗死患者血管内皮生长因子和神经生长因子的影响

刘国江　吴学良　陈勋　陈汉杰　陈文鑫　方洪明　张旭萍

【摘要】 目的：探討人尿激肽原酶治疗急性脑梗死的效果及对血管内皮生长因子和神经生长因子的影响。方法：选取2017年10月-2018年8月本院收治的急性脑梗死患者60例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例，其中对照组采用常规治疗，观察组在对照组基础上加用人尿激肽原酶。检测治疗前后两组患者血管内皮生长因子和神经生长因子水平、NIHSS和ADL评分，并评估治疗效果。

结果：与治疗前比较，治疗第7天两组血清血管内皮生长因子和神经生长因子水平显著升高、NIHSS评分显著降低、ADL评分显著提高，而观察组变化幅度均明显大于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;根据NIHSS评分及ADL评分，观察组总有效率为90.00%、80.00%，显著高于对照组的76.67%、63.33%，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：人尿激肽原酶可明显改善急脑梗死患者的神经功能及日常生活能力，提高血清血管内皮生长因子和神经生长因子水平，保护神经细胞，改善侧支循环，提高急性脑梗死的疗效。

【关键词】 急性脑梗死; 人尿激肽原酶; 血管内皮生长因子; 神经生长因子

Effects of Human Urinary Kallikrein on Vascular Endothelial Growth Factor and Nerve Growth Factor in Patients with Acute Cerebral Infarction/LIU Guojiang，WU Xueliang，CHEN Xun，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（06）：0-061

【Abstract】 Objective：To probe into the efficacy of Human Urinary Kallikrein in treatment of acute cerebral infarction and its effect on VEGF and NGF levels.Method：A total of 60 patients with acute cerebral infarction from Oct 2017 to Aug 2018 were selected and divided into the control group and the observation group，30 cases in each group.The control group was given routine treatment，and the observation group was given Human Urinary Kallikrein based on routine treatment.The levels of VEGF，NGF and the NIHSS，ADL scores of two groups were detected before and after treatment，and the therapeutic effect was evaluated.Result：Compared with those of before treatment，the serum VEGF and NGF levels of two groups were significantly increased，the NIHSS scores were significantly decreased，and the ADL scores were increasing trend on the 7th day of treatment，and the rangeability of the observation group was more significant than that of control group，there were statistical significance（P<0.05）.According to NIHSS score and ADL score，the total effective rate of the observation group were 90.00% and 80.00%，they were significantly higher than 76.67% and 63.33% of the control group，there were statistical significance（P<0.05）.Conclusion：Human Urinary Kallikrein can significantly improve the neurological function，activities of daily living，the serum VEGF and NGF levels of ACI patients，with protect nerve cells，increase collateral circulation，improve clinical symptoms.

【Key words】 Acute cerebral infarction; Human Urinary Kallikrein; Vascular endothelial growth factor; Nerve growth factor

First-authors address：The Peoples Hospital of Puning City，Puning 515300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.06.015

急性脑梗死病灶由两部分组成，即缺血中心区及其周围的边缘区。缺血中心区发生缺血超级联反应后，该部分脑细胞数分钟内出现不可逆损害，而缺血边缘区尚有部分存活的神经组织及血流灌注，因此促进侧支循环的建立和开放，发挥梗死灶周围脑细胞的代偿作用，是治疗急性脑梗死的重要作用机制[1]。侧支循环的形成伴随着新生血管的形成，这涉及许多因子，血管内皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是其中主要因子[2-3]。人尿激肽原酶可扩张缺血区血管，增加梗死灶周围血流量，通过多种途径干预脑梗死后病理生理过程，但其对VEGF和NGF的表达尚未明确。本研究观察人尿激肽原酶治疗急性脑梗死的效果及对血管内皮生长因子和神经生长因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年10月-2018年8月普宁市人民医院神经内科住院患者，符合标准的60例患者被选为受试者。纳入标准：病程在72 h内;诊断标准均符合全国第四届全国脑血管病学术会议制定[4];颅脑CT平扫或头颅MRI或头颅DWI证实;《美国国立卫生研究院卒中量表》（National Institute of Health stroke scale NIHSS）评分4～20分;发病后及就诊前均未用过与人尿激肽原酶作用相同或相似的药物治疗。排除标准：进展型脑梗死、凝血功能提示出血倾向、意识障碍、肿瘤、严重感染、脑出血患者，以及合并严重心、肺、肝、肾功能不全者;1个月内注射神经生长因子类藥物;服用ACEI类降压药物且无法停药者;既往遗留NIHSS评分大于4分;不能按规定进行治疗或主动提出中止治疗。按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组接受自由基清除、他汀类降脂及稳定斑块、脑水肿防治、血糖血压的监测控制、血小板聚集预防、康复训练等;观察组在对照组基础上给予人尿激肽原酶（生产厂家：广东天普生化医药股份有限公司生产，批号：311808111）0.15 PNA单位加入0.9%氯化钠溶液100 mL，静脉注射，1次/d。两组均治疗7 d。

1.3 观察指标与评定标准 观察两组治疗24 h内及治疗第7天VEGF和NGF的水平、NIHSS和《日常生活活动能力量表》（Activities of Daily Living ADL）评分和治疗效果。治疗前后两次空腹静脉血4 mL检测VEGF和NGF，标本采集、运送、储存及检测统一由第三方医学检测机构（广州金域医学中心）完成。参照全国第四届全国脑血管病学术会议制订的评分标准[4]，两组NIHSS评分下降率和ADL评分上升率计算公式：[（治疗后积分-治疗前积分）/治疗前积分]×100%，以百分比表示，共分为四个等级，基本痊愈：降低率为80%～100%和增加率为91%以上;显效：降低率为46%～79%和增加率为60%～90%;进步：降低率为17%～45%和增加率为21%～59%;无效：降低率≤16%和增加率≤20%。总有效=基本痊愈+显效+进步。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男16例，女14例;年龄48～84岁，平均（63.74±8.15）岁;NIHSS评分（7.50±1.83）分。观察组，男17例，女13例;年龄50～85岁，平均（62.30±7.29）岁;NIHSS评分（8.07±2.05）分。两组性别、年龄及NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组血清VEGF和NGF含量比较 治疗前，两组血清VEGF和NGF含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7天两组血清VEGF和NGF含量均升高，但观察组升高均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组NIHSS和ADL评分比较 治疗前，两组NIHSS和ADL评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7天两组NIHSS评分均下降，ADL评分均上升，但观察组NIHSS评分变化显著高于对照组（P<0.05），而观察组ADL评分明显高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组疗效比较 根据NIHSS评分降低率判断疗效，对照组总有效率为76.67%，观察组为90.00%，两组比较差异有统计学意义（字2=3.887，P<0.05），见表3。根据ADL评分增加率判断疗效，对照组总有效率为63.33%，观察组为80.00%，两组比较差异有统计学意义（字2=3.051，P<0.05），见表4。

3 讨论

脑血管（动脉或静脉）闭塞或有血栓形成，是造成急性脑梗死的核心环节，及时恢复缺血区血流灌注、改善缺血区血供是治疗急性脑梗死重点之一，该过程有赖于血管再通或侧支循环中毛细血管的形成[5]。血管生成涉及许多因素，其中VEGF是主要的调节因素[3]。动物实验表明，人尿激肽原酶提高预处理大鼠脑缺血后脑组织中GRP、RAMP1及VEGF表达，各项指标逐渐升高[6]。临床研究显示，急性脑梗死患者在给予抗血小板药、调脂、康复等常规综合治疗的基础上，给予人尿激肽原酶静滴，治疗组神经功能缺损程度明显改善，其血清VEGF浓度显著增高，并且神经功能缺损改善程度与血清VEGF水平呈正相关[7]。本研究结果显示，观察组与对照组治疗第7天血清VEGF含量均升高，观察组血清VEGF含量明显高于对照组（P<0.05），表明人尿激肽原酶促进急性脑梗死患者VEGF分泌，改善血管内皮细胞功能，有利于侧支循环的建立和促进新生血管生成。

急性脑梗死的病灶由缺血中心区和缺血半暗带组成[8]，在脑血流持续中断5 min后，病灶中心区产生炎症介质、细胞内钙超载、释放兴奋性氨基酸、自由基生成等，造成该部分细胞永久性受损，被胶质细胞取代，而病灶周围的边缘区尚有大量存活神经细胞，有效的能量供应是该部分组织功能和作用的保障[9]。因此，治疗急性脑梗死需要积极改善缺血半暗带细胞的营养供给。NGF是一种神经蛋白因子，由第86届诺贝尔生理奖和医学奖意大利科学家Levi-Montalcini实验证明对神经细胞的作用[10]。NGF与其受体结合所产生的生物学效应不仅促进了神经系统的发育和成熟，还修复了神经系统的损伤。NGF能加速缺血半暗带受损细胞能量供应及修复[11]，使梗死中心区缩小，恢复其正常功能。动物实验显示，尤瑞克林对缺血再灌注大鼠脑NGF阳性细胞表达较模型组显著增多，其大脑皮质NGF的表达尤为显著[12]。临床研究显示，急性脑梗死患者应用尤瑞克林，神经营养因子（NTF）和NGF含增高[13]。本研究也表明，观察组对照组治疗第7天血清NGF含量均升高，观察组血清NGF含量明显高于常规组（P<0.05），表明尤瑞克林促进急性脑梗死患者NGF产生，挽救缺血区域的神经细胞，利于急性脑梗死患者的恢复。

人尿激肽原酶是尤瑞克林的有效成分[14]，是治疗急性脑梗死的国家Ⅰ类新药，具有较好的临床疗效。急性脑梗死患者除了出现复杂的体液细胞因子的异常，神经系统功能异常是直接的临床表现，NIHSS和ADL评分是常用的评估工具，具有较好的信度和效度。本研究观察到，两组治疗前NIHSS评分分别为（7.50±1.83）、（8.07±2.05）分，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗第7天观察组评分为（3.93±1.70）分，对照組为（5.23±1.94）分（P<0.05），表明神经功能缺损具有明显改善，提示观察组减轻脑梗死患者运动障碍、感觉异常、语言表达、认知功能、意识水平等。在日常生活能力方面，ADL评分具有类似的表现，治疗第7天观察组评分为（64.00±17.64），对照组为（54.33±15.13）分（P<0.05），日常生活能力具有明显提升，提高患者进食、行动、穿衣、洗漱、大小便等自理能力，与文献[15-16]等报道一致。神经功能和日常生活能力得到积极的改善，提示该药的临床疗效被进一步证实，对照组总有效率为63.33%、76.67%，而观察组为80.00%、90.00%，差异均有统计学意义（P<0.05），提示脑梗死急性期治疗加用人尿激肽原酶是有益的。

综上所述，人尿激肽原酶可提升血清VEGF和NGF含量，保护神经细胞，促进毛细血管生成，改善侧支循环，提高急性脑梗死的疗效。急性脑梗死后随即发生复杂的病理生理变化，本文观察理化指标仅是其中极少部分，有待于扩大样本量、增加理化指标及影像学改变、延长观察时间等，对人尿激肽原酶的作用机制进一步研究。

参考文献

[1]高长玉，吴成翰，赵建国，等.中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）[J].中国中西医结合杂志，2018，38（2）：136-144.

[2] Lucitti J L，Mackey J K，Morrison J，et al.Formation of the Collateral Circulation is Regulated by Vascular Endothelial Growth Factor-A and A Disintegrin and Metalloprotease Family Members 10 and 17[J].Circulation Research，2012，111（12）：1539.

[3] Shim J W，Madsen J R.VEGF Signaling in Neurological Disorders[J].Int J MolSci，2018，19（1）：275.

[4]中华医学会全国第四届中华医学会全国第四次脑血管病学术会议.各类脑脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（12）：379.

[5]毛文静，任伯，刘斌，等.急性脑梗死患者脑侧支循环形成情况及其对梗死体积和预后的影响[J].中国煤炭工业医学杂志，2017，20（7）：761-764.

[6]常坤鹏，丁小灵，王取南，等.激肽原酶对大脑中动脉缺血大鼠CGRP、RAMP1及VEGF表达的影响[J].安徽医科大学学报，2015，50（8）：1063-1067.

[7]华烨，陆云南，许红，等.尤瑞克林联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效及对血清VEGF和NO的影响[J].现代生物医学进展，2017，17（32）：6332-6335.

[8]张金凤，李光，苏果，等.不明发病时间急性脑梗死患者的CTPI溶栓抉择及疗效评价[J].内科，2018，13（4）：547-550.

[9] Yun-Cai Ran，Ming Zhu，Shu-Jian Li，et al.Related Research and Recent Progress of Ischemic Penumbra[J].World Neurosurgery，2018，116（8）：5-13.

[10]中国神经生长因子临床应用专家共识协作组.神经生长因子（恩经复）临床应用专家共识[J].中华神经医学杂志，2012，11（4）：416.

[11]刘鹏，王瑾，苗常青，等.大鼠局灶性脑缺血后神经营养因子表达的自然变化[J].卒中与神经疾病，2015，22（4）：211-214.

[12]李国前，王杰华，杨小霞，等.尤瑞克林对缺血再灌注大鼠脑神经生长因子表达的影响[J].中风与神经疾病杂志，2015，32（2）：161-163.

[13]邹斌，张兆辉.尤瑞克林联合曲克卢丁对急性脑梗塞患者凝血功能及神经功能的影响[J].海南医学院学报，2015，21（6）：841-843，846.

[14]丁德云.新药临床研究之路——凯力康（注射用尤瑞克林）临床研究简介[J].中国处方药，2005（11）：64-66.

[15]田辉.血管内介入与尤瑞克林联合疗法对急性脑梗死患者HCY和ENOS水平的影响[J].临床急诊杂志，2018（8）：513-517.

[16]樊素娟.急性脑梗死患者应用尤瑞克林治疗对患者日常功能的影响探讨[J].首都食品与医药，2018，25（9）：40.