胰激肽原酶联合缬沙坦对糖尿病肾病Ⅳ期患者的临床疗效研究

李雪侠　王锋　陈刚　陈芳　李金民　蒋萌　周玉　张明　徐春荣

【摘要】 目的 观察胰激肽原酶联合缬沙坦对糖尿病肾病（DN）Ⅳ期的疗效。方法 110例DNⅣ期患者， 随机分为对照组（54例， 采用缬沙坦治疗）与联合组（56例， 采用胰激肽原酶联合缬沙坦治疗）。观察并比较两组患者治疗前后体重、血压（收缩压、舒张压）、血糖[糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）]、血脂[总胆固醇（CHOL）、甘油三脂（TG）]水平及肾功能指标[血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、血清胱抑素C（Cys-C）、尿白蛋白排泄率（UAER）、肾小球滤过率（GFR）、尿β2微球蛋白（β2-MG）]水平。结果 治疗前， 两组患者体重、收缩压、舒张压、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者体重、收缩压、舒张压、CHOL、TG均低于治疗前， 联合组患者HbA1c、2 h PG低于治疗前， 且联合组患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于对照组的（4.6±0.9）mmol/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗前， 两组患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治疗前， GFR高于治疗前， 且联合组的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于对照组的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）?g/min、（3.6±1.4）mg/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 缬沙坦与胰激肽原酶联用比单用缬沙坦具有更好的降血压、降蛋白尿及保护肾功能的作用， 适用于DNⅣ期患者。

【关键词】 胰激肽原酶;缬沙坦;糖尿病肾病Ⅳ期;临床疗效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.053

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy， DN）是糖尿病常见的微血管并发症， 是糖尿病致死的主要原因[1]。当糖尿病患者出现持续大量蛋白尿， UAER>200 ?g/min或24 h尿蛋白定量>0.5 g并伴有GFR下降时， 可诊断为DNⅣ期。目前对于DNⅣ期的治疗尚缺乏有效的措施及理想的药物， 临床上以控制血糖、血压为基础， 采取降蛋白尿、改善肾脏代谢等对症治疗， 但目前尚无特效治疗方式能逆转DN所引起的肾功能损害[2]， 因此， 寻找治疗DNⅣ期的有效药物具有重要临床意义。缬沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂， 是目前临床治療DN的一线用药。胰激肽原酶可将激肽原降解生成激肽， 从而扩张毛细血管， 改善微循环， 已证实对早期DN有治疗效果[3]。有研究表明联合使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和胰激肽原酶对糖尿病的肾损伤具有协同保护作用[4， 5]， 提示胰激肽原酶联合缬沙坦可能比单用缬沙坦具有更好的肾脏保护效果。因此， 本研究将联合应用胰激肽原酶与缬沙坦， 观察其对DNⅣ期患者血糖、血压、肾功能指标及尿β2-MG水平的影响， 评估联合用药对DNⅣ期的疗效， 为DNⅣ期的治疗提供临床依据， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2017年7月～2018年6月收治的DNⅣ期患者110例， 其中男56例， 女54例;年龄36～80岁， 平均年龄（61.4±8.8）岁;平均病程（9.5±5.1）年。将患者随机分为对照组（54例）与联合组（56例）。对照组患者中男30例， 女24例;平均年龄（61.6±8.0）岁。联合组患者中男26例， 女30例;平均年龄（60.9±8.2）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患者接受糖尿病饮食、运动指导等常规治疗， 对照组在常规治疗基础上采用缬沙坦治疗， 联合组在常规治疗基础上采用胰激肽原酶联合缬沙坦治疗。对照组口服缬沙坦， 40 mg/次， 1次/d。联合组缬沙坦用法与对照组相同， 同时口服胰激肽原酶肠溶片（常州千红生化制药股份有限公司， 国药准字H20067914）， 240 U/次， 3次/d。两组患者均治疗6个月。

1. 3 观察指标 观察并比较两组患者治疗前后体重、血压（收缩压、舒张压）、血糖（HbA1c、FPG、2 h PG）、血脂（CHOL、TG）水平及肾功能指标（BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG）水平。

1. 4 统计学方法 采用Graphpad Prism 5.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者治疗前后体重、血压、血糖、血脂比较 治疗前， 两组患者体重、收缩压、舒张压、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者体重、收缩压、舒张压、CHOL、TG均低于治疗前， 联合组患者HbA1c、2 h PG低于治疗前， 且联合组患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于对照组的（4.6±0.9）mmol/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者治疗前后肾功能指标水平比较 治疗前， 两组患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治疗前， GFR高于治疗前， 且联合组的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于对照组的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）mg/L、（3.6±1.4）mg/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

DN是2型糖尿病的严重并发症， 蛋白尿的出现提示2型糖尿病进展为DN。尿蛋白升高与DN的发生发展密切相关[6]， 一旦DN从微量蛋白尿期进入持续蛋白尿期（即Ⅳ期DN）， 疾病的进展将加速， 且难以控制， 最终发展为终未期肾病， 出现肾功能衰竭。因此， 如何降低尿蛋白的排泄， 同时减轻肾脏损伤、延缓肾脏病变进程， 是目前治疗DNⅣ期的关键。

在DN的发生发展过程中， 组织局部的肾素-血管紧张素系统活性增加， 导致肾小球毛细血管阻力增加， 进而导致微循环内压升高， 内皮细胞功能受损， 血管通透性增高， 大量血浆白蛋白滤过到细胞间质。缬沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂， 能阻断肾素-血管紧张素系统， 改善肾小球血流动力学情况， 降低尿白蛋白的排泄量[7]。胰激肽原酶是一种蛋白水解酶， 可水解激肽原为激肽， 从而扩张血管， 故可增加肾血流量， 有助于肾毛细血管正常功能的恢复， 减少尿蛋白的渗漏。因此， 缬沙坦和胰激肽原酶均可扩张肾毛细血管， 降低肾小球毛细血管压力而减少尿白蛋白的排出， 两者同时应用可产生协同效应。另外， 缬沙坦和胰激肽原酶都可抑制肾基质系膜细胞增生， 抑制组织间质纤维化， 联合用药可充分发挥其对肾脏的保护效果[8]。

本研究结果显示， 治疗前， 两组患者体重、收缩压、舒张压、HbA1c、FPG、2 h PG、CHOL、TG比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者体重、收缩压、舒张压、CHOL、TG均低于治疗前， 联合组患者HbA1c、2 h PG低于治疗前， 且联合组患者CHOL（4.1±0.8）mmol/L低于对照组的（4.6±0.9）mmol/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗前， 两组患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、GFR、β2-MG比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 两组患者BUN、Cr、Cys-C、UAER、β2-MG均低于治疗前， GFR高于治疗前， 且联合组的BUN（7.1±1.9）mmol/L、Cys-C（1.2±0.5）mg/L、UAER（515.4±90.5）?g/min、β2-MG（3.0±1.2）mg/L均低于对照组的（7.9±2.0）mmol/L、（1.5±0.4）mg/L、（623.2±122.9）?g/min、（3.6±1.4）mg/L， 差異均具有统计学意义（P<0.05）。说明缬沙坦联合胰激肽原酶能有效降低尿蛋白排泄， 减轻肾脏损伤， 其对DNⅣ期的治疗效果好于单独应用缬沙坦。

综上所述， 缬沙坦联合胰激肽原酶能显著降低DN患者血压、血脂等各项指标水平， 有效减少尿蛋白排出， 保护肾脏功能， 对Ⅳ期DN的治疗效果优于单独应用缬沙坦， 值得临床推广。

参考文献

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[2] Yuan G， Deng J， Wang T， et al. Tissue kallikrein reverses insulin resistance and attenuates nephropathy in diabetic rats by activation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B and adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase signaling pathways. Endocrinology， 2007， 148（5）：2016.

[3] 张飞娟， 陈晨， 冯淑芝， 等. 胰激肽原酶对糖尿病肾病患者肾功能及血流动力学的影响. 山东医药， 2016， 56（6）：73-75.

[4] 王国洪， 任汉强， 王芳. 缬沙坦联合胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病的疗效观察. 中国糖尿病杂志， 2011， 19（8）：585-587.

[5] 吴婷婷， 张阳敏， 汪寅. 胰激肽原酶联合缬沙坦对早期糖尿病肾病患者血液流变学、凝血功能及肾间质纤维化的影响. 广西医科大学学报， 2017， 34（12）：1752-1755.

[6] Nicholls K. Protein restriction to prevent the progression of diabetic nephropathy. Nephrology， 2015， 11（s1）：S100-S104.

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[8] 张波. 氯沙坦与胰激肽原酶联合治疗早期糖尿病肾病疗效观察. 中国中西医结合肾病杂志， 2006， 7（1）：20-22.