4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)合成工艺研究

2019-09-26 03:41潘岩
信阳农林学院学报 2019年3期
关键词:二甲酯碳酸羟基

潘岩

(信阳农林学院 生物与制药工程学院 ,河南 信阳 464000)

DMDO(化学名:4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,英文名称:4,5-Dimethyl-1,3-dioxol-2-one)是国内国际热门的前药载体。DMDO可与含有羧基、氨基、磷酸基的药物拼合形成酯类前药[1]。DMDO酯类前药与原药相比,可改善脂水分配系数、减小副作用、改善生物利用度、延长药物作用时间[2]。DMDO应用广泛,比如仑氨西林,它是由抗生素氨苄西林与DMDO拼合成酯;抗高血压药物奥美沙坦酯,是奥美沙坦的DMDO酯类前药,于2006年在中国上市;普卢利沙星是尤利沙星的DMDO前药[3]。进一步改进DMDO合成工艺具有很大的经济价值。

(DMDO,4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)

前药设计是药物结构修饰、新药研发的重要手段之一。文献报道的DMDO合成方法主要有:

(1)3-羟基-2-丁酮直接与光气反应制得DMDO。光气是一种剧毒气体,不易得到,大量使用时存在安全隐患,而且在实验室、工业生产中使用光气增加了操作难度,这导致DMDO的大规模生产受到限制[4]。

(2)以固体光气双(三氯甲基)碳酸酯代替光气与3-羟基-2-丁酮反应。固体光气更加安全、清洁,减小了安全隐患,减少了“三废”产生[5-8]。

(3)以碱金属醇盐为催化剂,3-羟基-2-丁酮与碳酸二甲酯反应制得DMDO,该方法避免了光气、固体光气的使用,碳酸二甲酯为常用的低毒化工原料,安全可靠[9]。

本文使用方法(3)制备DMDO,并设计单因素实验考察反应温度、催化剂、反应溶剂、物料比对反应的影响。优化后的工艺,原料试剂廉价、安全、易得,绿色清洁,“三废”产生少,总产率为63.2%,高于文献报道值。

合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

JH350显微热台熔点仪(上海佳航公司);Bruker400MHz超导核磁共振波谱仪(Bruker公司);质谱为Thermo TSQ Quantum LC/MS(美国Waters公司);高效液相色谱仪Agilent1100(安捷伦公司);薄层硅胶GF254(青岛海洋化工厂)。所用化学试剂和溶剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 2,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成

在室温下,向装有蒸馏装置、冷凝管、温度计、机械搅拌的四颈瓶中,依次加入800ml缩二乙二醇二甲醚、88g(1mol)3-羟基-2-丁酮、108g(1.2mol)碳酸二甲酯,搅拌,将2.7g乙醇钠溶于200ml缩二乙二醇二甲醚中,缓慢加至反应釜中。继续缓慢升温至80℃,保温,搅拌,反应4h,同步蒸出甲醇等副产物,TLC监控反应。继续升高温度至120℃,搅拌反应3h,同步蒸出甲醇等副产物,TLC监控反应。反应结束后,反应液冷却至室温,用浓盐酸调至pH=7,50℃下减压浓缩,回收溶剂缩二乙二醇二甲醚750ml,残余物中有一定量的白色固体析出,将残余物转移到1000ml的大烧杯中,冷却至 -5℃,继续搅拌3h,抽滤,真空、45℃干燥2h,所得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为白色晶体,得量72g,纯度为99.5%,产率为63.2%,熔点为77.5~78℃,文献值[9]77.7~78.2℃,ESI-MS,m/z:115[M+H]+;1HNMR(CDCl3,400 MHz),δ:2.51 (m,6H)。

2 单因素变量法优化合成工艺

使用单因素变量法,以反应收率作为指标,考察反应过程中反应物的摩尔比、第一次加热温度(温度1)、第二次加热温度(温度2)、催化剂用量对反应的影响。

2.1 反应物的摩尔比对收率的影响

控制其他条件相同,改变碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比,依次为1:1、1.2:1、1.4:1,随着摩尔比的增加,反应收率先增大,接着不变,因此推测反应物最佳摩尔比是1.2:1(见表1)。

表1 碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比对收率的影响

2.2 催化剂用量对收率的影响

控制其他条件相同,改变乙醇钠的用量,依次为3-羟基-2-丁酮的1%、2%、3%、4%、5%,随着催化剂用量的增加,反应收率呈现出先增大,接着不变,因此推测乙醇钠的最佳用量是3-羟基-2-丁酮的3%(见表2)。

表2 催化剂的用量对收率的影响

2.3 反应温度1对收率的影响

控制其他条件相同,改变温度1,依次为40℃、60℃、80℃,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度1为60℃(见表3)。

表3 温度1对收率的影响

2.4 反应温度2对收率的影响

控制其他条件相同,改变温度2,依次为110℃、120℃、130℃,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度2为120℃(见表4)。

表4 温度1对收率的影响

2.5 结果验证

以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60℃,温度2为120℃, 设置三批次平行试验,以反应收率为评价指标,进行结果验证,见表5。

表5 结果验证

三个批次平均收率为62.9%,工艺重现性好,收率稳定。

3 结论

最优合成工艺为:以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,原料碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60℃,温度2为120℃,反应总收率为63.2%,高于文献报道值[8]。

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