4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO)合成工艺研究

潘岩

(信阳农林学院 生物与制药工程学院 ，河南 信阳 464000)

DMDO(化学名：4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，英文名称：4,5-Dimethyl-1,3-dioxol-2-one)是国内国际热门的前药载体。DMDO可与含有羧基、氨基、磷酸基的药物拼合形成酯类前药[1]。DMDO酯类前药与原药相比，可改善脂水分配系数、减小副作用、改善生物利用度、延长药物作用时间[2]。DMDO应用广泛，比如仑氨西林，它是由抗生素氨苄西林与DMDO拼合成酯；抗高血压药物奥美沙坦酯，是奥美沙坦的DMDO酯类前药，于2006年在中国上市；普卢利沙星是尤利沙星的DMDO前药[3]。进一步改进DMDO合成工艺具有很大的经济价值。

(DMDO，4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)

前药设计是药物结构修饰、新药研发的重要手段之一。文献报道的DMDO合成方法主要有：

(1)3-羟基-2-丁酮直接与光气反应制得DMDO。光气是一种剧毒气体，不易得到，大量使用时存在安全隐患，而且在实验室、工业生产中使用光气增加了操作难度，这导致DMDO的大规模生产受到限制[4]。

(2)以固体光气双(三氯甲基)碳酸酯代替光气与3-羟基-2-丁酮反应。固体光气更加安全、清洁，减小了安全隐患，减少了“三废”产生[5-8]。

(3)以碱金属醇盐为催化剂，3-羟基-2-丁酮与碳酸二甲酯反应制得DMDO，该方法避免了光气、固体光气的使用，碳酸二甲酯为常用的低毒化工原料，安全可靠[9]。

本文使用方法(3)制备DMDO，并设计单因素实验考察反应温度、催化剂、反应溶剂、物料比对反应的影响。优化后的工艺，原料试剂廉价、安全、易得，绿色清洁，“三废”产生少，总产率为63.2%，高于文献报道值。

合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

JH350显微热台熔点仪(上海佳航公司)；Bruker400MHz超导核磁共振波谱仪(Bruker公司)；质谱为Thermo TSQ Quantum LC/MS(美国Waters公司)；高效液相色谱仪Agilent1100(安捷伦公司)；薄层硅胶GF254(青岛海洋化工厂)。所用化学试剂和溶剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 2,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成

在室温下，向装有蒸馏装置、冷凝管、温度计、机械搅拌的四颈瓶中，依次加入800ml缩二乙二醇二甲醚、88g(1mol)3-羟基-2-丁酮、108g(1.2mol)碳酸二甲酯，搅拌，将2.7g乙醇钠溶于200ml缩二乙二醇二甲醚中，缓慢加至反应釜中。继续缓慢升温至80℃，保温，搅拌，反应4h，同步蒸出甲醇等副产物，TLC监控反应。继续升高温度至120℃，搅拌反应3h,同步蒸出甲醇等副产物，TLC监控反应。反应结束后，反应液冷却至室温，用浓盐酸调至pH=7，50℃下减压浓缩，回收溶剂缩二乙二醇二甲醚750ml，残余物中有一定量的白色固体析出，将残余物转移到1000ml的大烧杯中，冷却至 -5℃，继续搅拌3h，抽滤，真空、45℃干燥2h，所得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为白色晶体，得量72g，纯度为99.5%，产率为63.2%，熔点为77.5～78℃，文献值[9]77.7～78.2℃，ESI-MS，m/z：115[M+H]+；1HNMR(CDCl3，400 MHz)，δ:2.51 (m,6H)。

2 单因素变量法优化合成工艺

使用单因素变量法，以反应收率作为指标，考察反应过程中反应物的摩尔比、第一次加热温度(温度1)、第二次加热温度(温度2)、催化剂用量对反应的影响。

2.1 反应物的摩尔比对收率的影响

控制其他条件相同，改变碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比，依次为1:1、1.2:1、1.4:1，随着摩尔比的增加，反应收率先增大，接着不变，因此推测反应物最佳摩尔比是1.2:1(见表1)。

表1 碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比对收率的影响

2.2 催化剂用量对收率的影响

控制其他条件相同，改变乙醇钠的用量，依次为3-羟基-2-丁酮的1%、2%、3%、4%、5%，随着催化剂用量的增加，反应收率呈现出先增大，接着不变，因此推测乙醇钠的最佳用量是3-羟基-2-丁酮的3%(见表2)。

表2 催化剂的用量对收率的影响

2.3 反应温度1对收率的影响

控制其他条件相同，改变温度1，依次为40℃、60℃、80℃，随着温度1的升高，反应收率先增大，后变小，因此推测最佳反应温度1为60℃(见表3)。

表3 温度1对收率的影响

2.4 反应温度2对收率的影响

控制其他条件相同，改变温度2，依次为110℃、120℃、130℃，随着温度1的升高，反应收率先增大，后变小，因此推测最佳反应温度2为120℃(见表4)。

表4 温度1对收率的影响

2.5 结果验证

以缩二乙二醇二甲醚为溶剂，碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1，乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%，反应过程中的温度1为60℃，温度2为120℃， 设置三批次平行试验，以反应收率为评价指标，进行结果验证，见表5。

表5 结果验证

三个批次平均收率为62.9%，工艺重现性好，收率稳定。

3 结论

最优合成工艺为：以缩二乙二醇二甲醚为溶剂，原料碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1，乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%，反应过程中的温度1为60℃，温度2为120℃，反应总收率为63.2%，高于文献报道值[8]。