聚类分型有利于实现糖尿病精准管理和治疗

潘锋

由北京大学糖尿病中心等主办的以“糖尿病精准诊治”为主题的第15届“2019北大糖尿病论坛于5月10日至11日在北京举行。与会专家学者系统回顾了从糖尿病前期到糖尿病、糖尿病并发症的不同治疗策略，分享了糖尿病精准医学研究新成果新进展。

在5月10日举行的“糖尿病的精准分型”专场上，论坛主席、北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授作了题为《糖尿病的WHO/ADA分型及新的聚类分型：各司其职还是新旧更替？》的主题报告。在报告中，纪立农教授分别介绍了传统糖尿病分型和新的糖尿病分型的临床与科学价值及其相互关系。他表示，虽然传统的WHO/ADA糖尿病分型已应用多年，但近年来中外学者仍在不断探索新的糖尿病分型方法，传统分型与新分型是相互补充而不是替代。基于新的聚类分型进行糖尿病精准治疗，可能在相当长一段时间内弥补传统分型尚不能满足的临床需求。

传统分型是病因学分型

纪立农教授说，分型是糖尿病精准治疗的前提。糖尿病是一种以高血糖为共同特征的疾病群，但高血糖成因有高度异质性。如有的糖尿病患者是因为β细胞被破壞，β细胞功能缺陷无法分泌胰岛素而导致出现高血糖，另外也有患者则是由于胰岛素受体基因突变导致胰岛素抵抗所致的高血糖。采用新的分型方法来描述糖尿病的异质性，有助于将患者归因于同质性更强的不同亚型。不同亚型糖尿病的高血糖情况、并发症风险、自然病程不尽相同，临床治疗策略也不同，新的聚类分型为进一步明确异质性根本原因和精准管理与治疗糖尿病奠定了基础。

纪立农教授回顾了糖尿病分型的变迁历史。1936年，Himsworth基于对胰岛素治疗的反应性，将糖尿病分为胰岛素抵抗者（Ⅰ型）和敏感者（Ⅱ型）两大类。1959年，Yalow建立了检测胰岛素的方法，并根据体内胰岛素水平将糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）。1997年，世界卫生组织（WHO）和美国糖尿病协会（ADA）在糖尿病病因学和病理生理学研究基础上，将糖尿病按病因进行分型，分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病四大类。1型糖尿病有免疫介导性和特发性两类，发病率小于5%。2型糖尿病病因不完全清楚，发病率约95%。特殊类型糖尿病约占1%到2%，其致病原因包括胰岛β细胞功能遗传性缺陷，胰岛素作用遗传机制缺陷，胰腺炎、胰腺肿瘤等胰腺外分泌疾病和胰高糖素瘤等内分泌疾病。

纪立农教授说，糖尿病是由无数个有明确个体化高血糖病因的个体组成的集合体，根据每个个体化病因进行个体治疗是糖尿病精准医疗的终极梦想。但根据每个人具体病因开发新的个体化药物只有理论上的可能，即使找到了个体化高血糖控制方法也仅对糖尿病微血管病变有防治作用。传统的WHO/ADA糖尿病分型是根据高血糖的病因学或病理生理学特征进行分型，各个亚型具有自己独特的病理生理学特征，这种分型方法也为国内外指南或共识普遍采用。WHO/ADA糖尿病分型是一个病因学分型，是科学研究的基础，这种分型还会继续发展并在临床实践中得到应用，根据不同类型糖尿病病因和病理生理特征寻找更有针对性的治疗方案。

传统分型尚不能满足临床需求

纪立农教授说，根据WHO/ADA糖尿病分型，过去30年针对不同类型糖尿病血糖控制开展许多科学研究，如对一些特殊类型糖尿病，根据临床表型进一步筛查导致高血糖的基因突变，通过选择适宜药物达到了较好的治疗效果，但在传统分型体系下，仅有少数已知明确基因突变的患者才能得到精准治疗。如对于HNF-1α基因突变所致胰岛素分泌缺陷而导致的高血糖，可选择小剂量促泌剂治疗。对于GCK基因突变导致的葡萄糖感应缺陷所致的高血糖，在非妊娠状态下则不需要治疗，因为其对降糖药物无反应。对于KCNJ11基因突变所致的KATP通道缺陷而导致高血糖，可选择高剂量磺脲类药物。对于PPARγ/LMNA突变所致异位脂肪聚集者，胰岛素增敏剂可能对一类患者血糖控制更佳。此外，基于遗传变异的糖尿病治疗研究还能实现老药新用。有研究显示，携带ADRA2A风险基因型的胰岛素分泌缺陷患者，采用α2肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾治疗，能够更好地促进胰岛素分泌。

纪立农教授强调，按照传统糖尿病分型，上述能得到个体化精准治疗的特殊类型糖尿病仅是糖尿病中的极少数，目前针对特殊类型糖尿病的精准治疗措施也非常有限，远远不能满足临床需求，占糖尿病95%的2型糖尿病精准治疗仍面临巨大挑战。WHO/ADA糖尿病分型特征，是按照疾病单一的临床特征，如高血糖的发生原因进行分型的，因此也仅仅对MODY等高血糖的糖尿病亚型的病因学研究和选择治疗策略有重要价值，有助预防和延缓糖尿病微血管病变发生。但病因学研究进展较慢，仍不能满足精确控制血糖的临床需求，也影响到了糖尿病精准治疗策略研究和实施。此外按照高血糖病因对糖尿病进行分型，对高血糖之外的病理生理异常及其成因，如胰岛素抵抗和炎症的病因学研究和治疗策略研究帮助不大，不能预防糖尿病大血管病变，也不能改善一些2型糖尿病临床结局。

纪立农教授介绍，在2型糖尿病人群中，同一降糖药物的疗效，可能会受到胰岛自身免疫抗体或胰岛β细胞功能影响，导致同一药物疗效出现不同差异。中国50万人队列研究提示，糖尿病增加大血管病变和肾病相关死亡风险，但降低这些风险并不是通过简单降糖就能实现的，如多个大型降糖药物临床研究都尚未得到强化控糖显著降低肾脏结局风险的证据。纵观ADA/EASD 的2型糖尿病药物治疗路径可见，其所推荐的“高血糖+体重+低血糖+心肾并发症”驱动的糖尿病药物选择策略，实际上是一种“血糖中心+马后炮式”的治疗策略，因此要真正实现糖尿病精准治疗，需要积极探索新的分型方法。

糖尿病新分型为5个亚型

纪立农教授介绍，由于病因学研究进展仍不能满足临床需求，近年来欧洲开展了ANDIS研究，通过人工智能进行糖尿病聚类分析，目的是更好地指导临床实践，通过了解不同类型的结局制定更好的治疗策略。瑞典科学家根据前瞻性流行病学数据和不同指标将糖尿病分为5个亚型，包括严重自身免疫性糖尿病（SAID）、严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关型糖尿病（MOD）和轻度年龄相关型糖尿病（MARD），通过新的聚类分型确实可以看到每个类型存在不同的临床表型特征和不同的并发症发生风险。SAID发病年龄低，BMI相对低，代谢控制差，胰岛素显著缺乏，GAD抗体阳性。SIDD发病年龄低，BMI相对低，代谢控制差，胰岛素显著缺乏，GAD抗体阴性。SIRD肥胖或BMI高，胰岛素抵抗明显，糖化血红蛋白（HbA1c）水平较低，GAD抗体阴性。MOD相对年纪大，肥胖或BMI高，胰岛素抵抗不显著，HbA1c水平较低，GAD抗体阴性。MARD的年龄各型中最高，BMI不高，胰岛素抵抗不明显，GAD抗体阴性。

纪立农教授说，从分布情况来看，聚类分型比传统分型能更好地实现对糖尿病更细化更均衡的分类。研究发现，上述5个亚型在糖尿病中所占比例分别为6.4%、17.5%、15.3%、21.6%和39.1%，以SAID所占比例最高，MOD次之。而传统分型只能得到2型糖尿病约占95%的粗略数据。此外通过对上述5个亚型随访，发现HbA1c呈现不同的变化趋势，如对SAID、SIDD尽管做出很强的降糖治疗，但HbA1c仍然下降不明显，血糖无法控制达标，而SIRD、MOD和MARD则能得到很好控制，说明5个亚型血糖控制难易程度存在显著差异，可用于指导临床制定胰岛素治疗方案和选择胰岛素使用量。不同亚型并发症发生风险不同，SAID和SIDD微血管病变风险更高，SIRD肾病及冠状动脉事件风险高，MOD卒中风险高，MARD的心血管疾病风险高。ANDIS研究显示，SIRD发生3B期以上慢性肾病和终末期肾病的风险明显高于其他4种类型，因此新的聚类分型方法可以独立于血糖指标以外预测糖尿病并发症发生风险，对临床诊疗实践具有重要指导价值。

2018年，紀立农教授团队在《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》杂志上，发表了针对中国人群聚类分型的精准分型研究结果。纪立农教授介绍说，最早尝试采用人工智能聚类分型方法的是瑞典科学家团队，但他们的研究是在白人人群中开展的，结果在其他国家人群中应用是否具有普适性尚不清楚。开展中国人群研究的主要目的是通过采用类似的分型方法，对中国人群以及美国人群的流行病学研究数据进行比较分析。可喜的是，中国的研究结果验证了在瑞典学者在白人中采用的分型方法，与ANDIS研究分型得到了一致的结果。新的聚类分型在中国人群和美国人群中都适用，该研究为在不同人群中开展更多的研究来寻找更多糖尿病治疗方法和策略奠定了基础。

新分型的临床和科学价值

纪立农教授介绍，应用新的聚类分型对临床试验进行再分析发现，不同亚型对磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物的治疗反应和降糖疗效维持时间存在显著差异。美国ADOPE大型临床研究显示，聚类分析分组后，各组对二甲双胍、磺脲类和TZD治疗反应并不相同，严重胰岛素抵抗型使用TZD可以更好地使血糖得到控制并稳定，但二甲双胍、磺脲类长期控制效果不佳。由于5种不同亚型的糖尿病并发症风险不同，可根据各亚型的并发症结局特征先分层再治疗，有助于更好地实现对并发症的主动预防和糖尿病精准治疗。例如对于有更高肾病风险的SIRD及SAID，起始治疗选用新型降糖药SGLT2抑制剂，可能对预防肾脏并发症更有效。对于冠心病及卒中风险较高的亚型，选用GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂有望得到更好的临床结局。

纪立农教授认为，根据聚类分型指导糖尿病精准治疗还需要更多的临床证据，今后的糖尿病临床研究也不是把所有的患者一起入选，采用同样的治疗干预措施，而是根据不同的亚型设计不同的治疗研究方案，从而得到针对某个亚型是否有效的结论。

纪立农教授还阐述说，WHO/ADA的糖尿病分型和新的聚类分型是互补而不是替代。传统分型是病因学分型，今后还将继续使用。病因学分型最终可以使根据每个患者病因进行高血糖个体化精准控制得以实现。新的聚类分型可能在短期内更好地满足临床对糖尿病的管理需求，指导临床合理用药，更好地增加血糖控制达标率，特别是根据各型的结局特征优先选择改善结局的药物将有助减少糖尿病并发症发生风险。新的聚类分型可能在相当长一段时间内弥补病因学分型尚不能满足的临床需求。

加强单基因糖尿病研究

根据WHO/ADA糖尿病分型，单基因糖尿病综合征（MDS）是一类特殊类型糖尿病，也是糖尿病精准医学研究非常深入的一个领域。上海交通大学附属第六人民医院刘丽梅教授受邀到会介绍了这一类型糖尿病精准分型与治疗进展。刘丽梅教授说，MDS是遗传性特殊类型糖尿病，包括胰岛β细胞功能遗传缺陷型糖尿病、胰岛素作用遗传缺陷型糖尿病和伴糖尿病的遗传综合征。胰岛素作用遗传缺陷型糖尿病比较罕见，主要是指胰岛素受体突变引起的A型胰岛素抵抗综合征、矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征，以及LMNA等基因突变引起的脂肪萎缩性糖尿病。伴糖尿病的遗传综合征报道罕见，如WFS1基因突变引起的Wolfram综合征，英国曾报道其患病率约为1/770000。

胰岛β细胞功能遗传缺陷型糖尿病由青少年成人起病型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病（NDM）和线粒体糖尿病（MIDD）组成。MIDD占糖尿病人群的0.6%至1%，其中90%以上的MIDD是由特定的基因突变所致，病因明确。2015年以来ADA指南中提到的单基因糖尿病综合征主要是指MODY和NDM，两者在遗传性特殊类型糖尿病中相对常见，特别是MODY。ADA在2017年以前将MODY分为6种亚型，2017年后MODY已经至少有13种亚型。最新研究表明，与高加索人相似，在已经鉴定的中国人MODY人群中，MODY2和MODY3较为常见。“虽然MODY在糖尿病人群中约占1%到5%，是MDS较常见的类型，但超过80%到90%的MODY被误诊。”刘丽梅教授说。

NDM约占新生儿的1/100000，主要由永久性NDM和暂时性NDM组成，两者各占45%，其余10%以临床综合征或胰腺发育不全的形式存在。约三分之二的暂时性NDM致病原因主要是染色体6q24区基因印迹异常导致过表达，而永久性NDM则以钾通道基因KCNJ11和ABCC8等基因突变较为常见。KCNJ11基因突变引起PNDM往往因合并神经-肌肉系统发育异常，患者表现为以发育迟缓、癫痫和糖尿病为特征的DEND综合征。

2018年9月23日，美国代谢领域临床与实验权威杂志Metabolism在线发表刘丽梅教授团队“中国人MODY 2型（MODY2）患者新GCK基因突变致病机制之洞察”研究成果。该研究率先揭秘中国MODY最常见的致病基因密码葡萄糖激酶（GCK），提出并证实采取饮食控制、停用或不用降糖药治疗是MODY2患者的精准疗法，提示在糖尿病和糖尿病前期人口世界第一的中国，MODY已进入主流，特别是MODY2。刘丽梅教授对此表示，“临床上发现和遇见单基因糖尿病综合征仍面临挑战。”

专家简介

纪立农，教授，博士生导师，主任医师。现任北京大学糖尿病中心共同主任，北京大学人民医院内分泌科主任。国际糖尿病联盟西太平洋区主席，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防医学会常务理事，中国卒中学会副会长，世界卫生组织糖尿病定义、诊断和分型委员会顾问。