ICU患者万古霉素首剂给药间期血药浓度分析

王洪萍， 娄云鹏， 李海玲

解放军海军第九七一医院 ICU，山东 青岛 266071

万古霉素广泛用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其他革兰阳性菌感染，作为一线抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物，在重症医学科的应用较为普遍。万古霉素血药浓度的影响因素较多，其中，较为重要的是肌酐清除率、体质量[1]。国内指南根据肌酐清除率进行推荐剂量[2]，负荷剂量虽有推荐，但临床应用较少[3]。本研究记录并分析根据肌酐清除率给予ICU患者常规剂量万古霉素后12 h内的血药浓度变化，旨在为重症患者万古霉素使用提供依据。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续选取自2013年10月1日至2014年8月1日入住ICU并明确诊断为革兰阳性球菌感染，应用万古霉素治疗的12例患者为研究对象。其中，男性11例，女性1例；年龄22～88岁，中位年龄52.5岁；内科患者8例，外科患者3例。纳入标准：(1)生命体征相对平稳，在机械通气、血管活性药物干预下，生命体征维持在正常范围；(2)革兰阳性球菌感染,药敏试验结果显示病原菌对万古霉素敏感或依据经验治疗需要应用万古霉素者。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)对万古霉素过敏或有过敏史者；(3)妊娠、烧伤及囊性纤维化者；(4)有精神疾病、终末期疾病患者等；(5)弥散性血管内凝血者；(6)肾移植术后者；(7)患者及家属不同意配合者；(8)患者原因无法获取血液样本；(9)需要持续肾脏替代治疗者。剔除标准：(1)用药间歇不足4 h；(2)血液样本由于合并用药治疗出现干扰药物浓度测定成分。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 万古霉素给药方法 肾功能正常患者给药剂量采用推荐标准剂量，给予注射用万古霉素(稳可信，美国礼来公司，0.5 g/支)，1.0 g，每12 h给药1次；肾功能严重受损患者，根据肌酐清除率水平适当调整用药剂量[2]。万古霉素采用0.9%氯化钠注射液稀释为5.0 g/L，最大输注速率<10 mg/min。

1.3 观察指标 记录患者临床资料，对于首次使用万古霉素治疗患者，在给药后的0.5 h，给药结束后1.0、1.5、2.0、3.0、6.0、9.0 h以及第2剂量给药前5 min分别采集血标本3 ml(标注动或静脉血),置干燥管中，室温下静置30 min后送检或放置4℃冷藏后送至检验科。采血部位应避开输液血管,尽量以输液肢体的对侧外周静脉为采血点。测定万古霉素血药浓度采用Abbott GmbH&Co.KG公司的ARCHITECT iVancomycin Reagent Kit试剂盒，采用化学发光微粒子免疫检验法测定，操作过程严格遵守说明书，首次使用前进行万古霉素校准，校准范围0～200.0 μg/ml。采用EpiData软件建立患者临床资料、实验室指标及万古霉素血药浓度数据库。

2 结果

药物静滴结束3.0 h(用药4.6 h)后，91.7%(11/12)的患者血药浓度降至10 μg/ml以下。常规剂量给予万古霉素首剂间期，超过60%的时间血药浓度<10 μg/ml。肌酐清除率对万古霉素血药浓度未见明显影响。见表1。

表1 常规剂量给予万古霉素首剂间期血药浓度

3 讨论

耐甲氧西林葡萄球菌是ICU患者重症感染的重要病原菌，其中，以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌为典型代表，老年、入住ICU、人工机械通气、留置导管、广谱抗生素、肠外营养、透析等是感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的高危因素[4]。早期、合理应用抗菌药物有助于降低脓毒症患者病死率，充分的抗生素治疗与脓毒症患者病死率相关[5-6]。万古霉素作为抑制革兰阳性菌细胞壁合成的广谱三环糖肽类杀菌剂类抗生素，是抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的经典药物。

近年来，耐万古霉素金黄色葡萄球菌和敏感株的最低抑菌浓度出现逐渐增高趋势，临床治疗效果不佳与万古霉素剂量不足有关[7]。预测万古霉素临床和细菌学疗效的药代动力学参数为药时曲线下面积/最低抑菌浓度，当药时曲线下面积/最低抑菌浓度≥400时，细菌清除迅速、临床症状缓解快。但上述监测指标在临床工作中推广困难，需进一步普及，国内多以监测谷浓度简单调整用药剂量和用药间隔。本研究结果发现，常规剂量给予万古霉素首剂间期超过60%的时间血药浓度<10 μg/ml，而万古霉素最佳杀菌浓度为4～5倍最低抑菌浓度，虽然万古霉素对葡萄糖球菌属细菌抗菌后效应为1～2 h，但万古霉素本身杀菌效果弱于苯唑西林，仍无法满足重症患者对抗感染时效的要求[8]。有研究报道，约50%的患者血药浓度不在治疗浓度范围内[3]。当万古霉素血药浓度过低时，容易诱导耐药菌产生，因此，万古霉素血药浓度应保持在10 μg/ml以上[2]。万古霉素在组织体液中穿透性不高，美国《成人金黄色葡萄球菌感染万古霉素治疗与监测实践指南》建议，对治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌导致的复杂感染时，为保证感染病灶内有效杀菌的血药浓度，对于肾功能正常者建议将万古霉素血药谷浓度维持在15～20 μg/ml[9]，建议给予负荷剂量25～30 mg/kg(实际体质量)，维持量为15～20 mg/kg，每8～12 h给药1次，单次最大剂量不超过2 g[7]。因此，对于重症患者应常规推荐负荷剂量以期血药谷浓度尽早达标。

ICU患者存在病情复杂、机体状态差、合并疾病多、多脏器功能损伤、重度水肿和高动力循环等极端状态，以及血液净化等各种生命支持治疗因素，可能存在高代谢或低代谢、脏器高灌注或灌注不足、水钠潴留、脏器功能损害、低排泄、感染部位血运障碍灌注减少、正压通气出现肺血流再分布等现象,使药物在吸收、分布、代谢、排泄等方面发生较大改变。肾滤过率增高是导致重症患者万古霉素剂量不够的常见原因[10-11]。本研究肌酐清除率对万古霉素血药浓度未见明显影响，可能与体内药物代谢时间较短有关。有研究显示，20%的重症患者入院时会出现急性肾损伤，但48 h后超过50%的急性肾损伤可迅速恢复[12]，如以入院时肌酐清除率计算万古霉素用药可能会剂量明显不足，特别是前48 h内。万古霉素血清浓度可影响耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治愈率[13]，当万古霉素谷浓度≥15 mg/L时，生存率增加2.5倍[14]。国内指南建议，重症感染可采用负荷剂量[4]；但美国数据分析显示，首次给予负荷剂量的比例仅增加10%[3]。国内缺少万古霉素负荷剂量后血药浓度监测的相关数据资料，可作为进一步研究方向的重点。

综上所述，万古霉素谷浓度有效维持是药物疗效保证的重要指标。考虑重症患者高代谢、肾滤过率等影响因素，采用首剂负荷剂量可能更有助于避免因万古霉素血药浓度不达标导致感染不能控制，从而造成延误治疗时机，诱导耐药菌出现等风险。