骨与软组织肉瘤肺转移手术治疗的疗效及其影响因素分析

杨孝清 鲍其远 朱良纲 张伟滨

骨与软组织原发恶性肿瘤，往往累及儿童与青少年，手术联合化疗往往是常用的一线治疗。以骨肉瘤为例，其好发于青年男性，15～19 岁人群中年发病率可达 1 / 10 万，主要治疗手段为新辅助化疗+手术+术后辅助化疗[1]。然而，临床上大约 30%～40% 的患者最终发生远处转移，尤其是肺部转移，约 15%～20% 的骨肉瘤诊断时即伴有肺转移。肺转移往往对传统放疗化疗不敏感，因此，目前肺转移的临床诊治成为影响骨肉瘤预后的主要因素[2]。目前包括美国和欧洲在内的临床指南均指出，对于可切除的肺转移，其首选治疗方式仍是完整切除全部转移灶[3]。

然而，不同肺转移病例术后预后差异很大，部分患者经过手术和全身治疗后可获得长期生存，笔者在临床工作中也发现，部分患者肺转移灶术后早期会出现肺部复发进展，因此，如何合理评估手术指征，哪些临床因素对手术预后起主要影响，目前尚无一致观点[4-5]。本研究回顾性收集本院胸外科完成肺转移切除术的病例，对手术的中期疗效进行随访，并从中分析找到影响预后的主要临床因素，为下一步个性化治疗提供依据。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2010 年 6 月至 2017 年12 月，入院临床资料完整且在我科接受肺转移灶手术切除的骨与软组织肿瘤肺转移者；( 2 ) 患者原发疾病为骨与软组织恶性肿瘤，均通过原发病灶活检取得病理、接受原发灶手术及正规一线治疗者；( 3 )骨手术后胸部 CT 随访确诊为肺转移者；( 4 ) 在我院普胸外科肺转移灶手术获得完整切除者；( 5 ) 术后病理检查符合骨与软组织肉瘤肺转移者。

2. 排除标准：( 1 ) 临床及病理资料缺失者；( 2 )术后病理结果证实非骨与软组织肿瘤者；( 3 ) 伴有肺部感染、脓胸或其它姑息性手术治疗者。

本研究共纳入 54 例。其中男女比为 35∶19，平均年龄 ( 23.5±13.9 ) 岁 ( 最大年龄 61 岁，最小年龄 7 岁，其中 20 岁及以上 23 例，不足 20 岁31 例 )。原发骨源性恶性肿瘤术后至肺转移平均间隔 ( 14.7±13.2 ) 个月。截至最后一次随访，平均随访时间 22.7 个月，无瘤生存 23 例，疾病进展或死亡 29 例，失访 2 例，随访率 96.3%。

原发疾病包括骨肉瘤 46 例，软骨肉瘤 2 例，平滑肌肉瘤 3 例，横纹肌肉瘤 1 例，恶性神经鞘膜瘤 1 例，未分化肉瘤 1 例。转移灶累及双肺 10 例，仅累及单肺 44 例。转移灶数量 1～2 枚 43 例，3～5 枚 8 例，6 枚以上 3 例。局限于一叶的 33 例，累及两叶及以上的 21 例。转移灶局限在外带 ( 周围型 )29 例，侵及内带 ( 中央型 ) 25 例。伴有肺外转移的 6 例，仅有肺转移的 48 例。仅使用常规化疗的47 例，化疗+靶向治疗 7 例 ( 表1 )。47 例常规化疗中 11 例术后 3 个月内出现复发，7 例化疗+靶向治疗中 1 例在术后 2 个月出现同侧肺部术后复发，该患者术前即出现病灶耐药，其它 6 例术后 3 个月随访均未出现复发。

二、手术方式

肺转移灶切除采用外侧入路，累及双肺者采用分期手术治疗，一侧肺病灶为单发或双发者，采用胸腔镜下切除联合术中经操作孔手法全肺触诊。一侧肺部病灶为多发者，采用开放手术联合术中全肺触诊。根据术前定位尽可能行疑似结节局部切除或肺段切除，避免行肺叶或全肺切除，不常规进行淋巴结清扫。手术使用吻合器+可吸收性组织加固材料 ( 奈维 ) 管状补片钉合距病灶基底部 1 cm 处肺组织后，使用外用冻干人纤维蛋白黏合剂 ( 护固莱士 )局部喷涂，防止出血和漏气。

三、化疗方式

所有患者均行常规新辅助化疗+术后化疗，有7 例围手术期使用阿帕替尼靶向治疗，术前停药 2 天( 包括手术当日 )，术后停药 3 天，总共停药 6 天。

四、随访方式

术后定期行胸部 CT、肝胆 B 超、血清肿瘤标志物、骨手术区域 MRI 检查，所有病例录入数据库，登记术后 1～2 年每季度一次随访结果，术后 3～5 年每半年一次随访结果，术后 5～10 年每年一次随访结果，直至患者死亡或失访。每次患者随访常规进行肺部薄层 CT 检查，并记录化疗和靶向治疗方案、再次进展时间、总生存期等。病灶的影像学评估采用实体肿瘤的疗效评价标准 1.1 版 ( RECIST 1.1 )。

五、统计学处理

以 SPSS 统计软件，Kaplan-Meier 法和 Log rank检验进行单因素生存分析，采用 Cox 回归模型进行多因素生存分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1. 无进展生存率 ( progression-free survival rate，PFS ) 与总生存率 ( overall survival rate，OS )：本组病例确诊肺转移后经过手术及药物治疗 ( 图1，2 )，转移后的 2 年 PFS ( 61.7±7.1 ) %，5 年 PFS ( 24.6±8.1 ) %。转移后的 2 年 OS ( 88.8±4.8 ) %，5 年 OS( 43.1±14.5 ) %。

表1 病例一般资料汇总表Tab.1 Demographic information of patients

2. 肺转移手术后总体生存率的影响因素分析：单因素分析提示：转移灶数量 ( 图3 )、转移部位( 图4 ) 这两项为影响骨源性恶性肿瘤肺转移预后的危险因素 (P＜0.05 )。中央型转移对预后可能有不利影响，统计学接近显著 (P＝0.056 )。性别、年龄、肺外转移、转移时间、使用靶向药物等因素，差异无统计学意义 ( 表2 )。

图1 本组病例术后总生存曲线Fig.1 Overall survival of the cohort

图2 本组病例肺转移切除后无进展生存曲线Fig.2 Progression-free survival of the cohort

表2 单因素分析结果Tab.2 Univariate analysis of the prognosticator for the metastasectomy

笔者进一步对转移灶数量、转移部位、是否为中央型三个影响因素进行多因素分析，仅双侧肺转移为影响骨与软组织肉瘤肺转移手术治疗的预后的独立因素 (P＝0.018 )。

3. 肺转移围手术期靶向治疗的疗效分析：本组病例中，7 例术前加入抗血管靶向药物新辅助治疗 ( 阿帕替尼 )，其中 1 例术前即出现耐药表现；其余 6 例靶向治疗后肿瘤控制稳定。既往无靶向治疗 36 例中，有 11 例出现术后 3 个月同侧肺部早期复发，而术前靶向治疗敏感的 6 例中，无一例出现术后 3 个月内早期复发 ( 表3 )，差异无统计学意义(P＝0.16 )。

图3 转移灶数量 ( a = 1～2 枚，b = 3～5 枚，c = 6 枚以上 ) 生存曲线图Fig.3 Overall survival for patients with different number of metastases ( a = 1 - 2 lesions, b = 3 - 5 lesions, c = 6 or more lesions )

图4 不同转移部位 ( 双肺、左肺、右肺 ) 生存曲线图Fig.4 Overall survival for patients with left ( brown ), right ( green )or bilateral ( blue ) metastases resection

图5 累及肺野 ( 绿色为周围型，蓝色为中央型 ) 生存曲线图Fig.5 Overall survival for patients with peripheral ( green ) or central( blue ) pulmonary metastases resection

表3 围手术期靶向药物新辅助治疗对于术后早期复发的疗效比较Tab.3 Effects of neoadjuvant anti-angiogenesis target therapy on the early postoperative recurrence after metastasectomy

讨 论

本组研究患者年龄主要在 20 岁以下，男女比例约 1.8∶1，骨肉瘤占全部骨源性恶性肿瘤的 85% 以上，基本与骨和软组织肉瘤的人群分布特征一致。

2016 年国内曾有单位报道称骨肉瘤肺转移患者的 5 年 OS 和无病生存率分别为 30% 和 21%[6]。本组病例 2 年、5 年 OS 分别为 88.8% 和 43.1%，2 年、5 年 PFS 分别为 61.7% 和24.6%，基本处于同一水平。本组病例尽量采取局部切除的术式，以免肺切除过多对患者生活质量造成影响，除非转移灶数量过多，分布过于分散，无法通过局部切除达到R0 切除，才选择肺叶切除或全肺切除。为避免局部肺切除后引起出血和漏气，本组病例全部采取了吻合器钉合加用可吸收生物加固材料，并应用冻干人纤维蛋白黏合剂局部喷涂[7]。本组未发生手术住院期间死亡病例，但因入组数量有限，尚无法比较采取上述措施后术后住院天数、术后出血、漏气、肺部感染、肺功能恢复程度等与行肺叶切除是否存在差异。

德国一项多中心研究分析了 469 例骨肉瘤肺转移病例，提示单肺转移、无胸膜受累的骨肉瘤肺转移术后预后较佳[8]。本研究对可能影响预后的多项临床因素进行了生存分析，发现单因素分析中转移灶的数量与预后关系最为密切，转移灶超过 6 枚的3 例病例，最长生存期仅 9.8 个月，且在术前化疗时显示对靶向药物耐药。转移灶局限于单肺的生存曲线显著优于双肺转移。然而多因素回归分析提示仅双肺转移是影响预后的独立因素，可能是由于双肺转移较单肺必然伴有肺转移灶数量的增多，且为了要完整切除全部转移灶，双肺转移需分期行多次手术，部分患者需行肺叶甚至全肺切除，术后对肺功能影响较大，患者难以获得长期生存。

本研究中，除转移数量、转移部位以外其它因素对于预后的影响，差异无统计学意义。但累及肺野区域呈现出接近显著的生存曲线。转移灶如仅累及肺外带，其预后较已侵犯内带的中央型为佳。这一趋势提示骨肉瘤肺转移的规律可能是首先累及外带，单纯外带转移灶可以通过局部切除或肺段达到R0 效果；以后转移灶逐渐向内带发展，一旦累及内带，则转移灶数量已经增多，一线化疗往往已经失败，手术时需行肺叶切除甚至全肺切除才能达到R0，因此预后较差。

本组研究未发现年龄、性别、是否有肺外转移、是否应用靶向药物、转移时间等因素与预后相关。但不能排除样本量不够大，仅包含单中心数据并非前瞻性随机对照研究等因素。有文献报道，在一线化疗失败后应用阿帕替尼单药靶向治疗，中位生存期为 14 个月[9]。笔者对近期收治的 7 例病例，使用阿帕替尼+二线化疗进行围手术期处理，因随访期尚不足 1 年，未能观测到靶向治疗对预后的影响，但除 1 例耐药病例外，其它 6 例接受靶向治疗的病例在术后 3 个月的第一次随访时均未出现复发。而既往病例中，术后早期复发是患者肺转移手术疗效不佳的常见因素，尽管该两组间尚未达到统计学差异 ( P＝0.16 )，但考虑到本组靶向治疗病例仅7 例，其统计学趋势仍值得临床关注。笔者认为，在一线化疗同时早期应用靶向药物是否可以增加对转移灶的控制度，值得今后的研究加以关注。

本研究发现，骨与软组织肉瘤肺转移患者经手术完整切除肺转移灶后中期疗效较为理想，手术预后与转移灶数量、转移部位及是否为周围型有关，其中双肺转移是独立的影响预后因素。靶向药物作为术前新辅助治疗，可能有助于增加早期控制率，但尚有待进一步大样本验证。