2型糖尿病肾病患者血清胎盘生长因子水平及其影响因素分析

王爱雪，许珊珊，张丽英

（内蒙古医科大学附属医院 肾内科，内蒙古 呼和浩特 010050）

2 型糖尿病肾病（type 2 diabetes nephropathy,T2DN）是糖尿病的微血管并发症，也是导致糖尿病患者死亡的重要原因之一。胎盘生长因子（placental growth factor,PIGF）是一种炎症因子，在慢性肾病患者中发现血清PIGF 水平与心血管疾病密切相关[1]。另外，高PIGF 水平被认为是T2DN 患者心血管疾病发病率的一个独立预测因子[2]。但国内外未见PIGF水平与T2DN 的关系及相关因素的报道。本研究探讨不同分期T2DN 患者PIGF 的水平变化及其影响因素，为T2DN 的诊断、治疗提供新依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年5月于内蒙古医科大学附属医院经肾活检诊断为T2DN 的患者90 例。 其中，男性50 例，女性40 例；年龄45 ～82 岁，平均（65.21±15.35）岁；均为内蒙古人，具有相似饮食习惯。纳入标准：①糖尿病症状、随机血糖≥11.1 mmol/L 或者餐后2 小时血糖（2 hour postprandial blood glucose,2 hPG）≥11.1 mmol/L 或空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）≥7.0 mmol/L；②符合美国肾脏病基金会制定肾脏病生存质量指导指南中关于糖尿病肾病的诊断标准，并经肾活检病理检查确认[3]。排除标准：①慢性阻塞性肺疾病、急性心肌梗死、风湿性关节炎、银屑病及恶性肿瘤等可导致血清PIGF 水平升高；②近1 个月发生过感染性疾病；③肾移植或近6 个月服用免疫抑制药物；④糖尿病以外的继发性肾脏疾病；⑤不配合治疗。T2DN 严重程度根据尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates,UAER）进行划分，将T2DN 患者分为正常白蛋白尿组、早期糖尿病肾病组和临床糖尿病肾病组，均为30 例。正常白蛋白尿组患者中男性16 例，女性14 例，UAER＜30 mg/24 h；早期糖尿病肾病组患者中男性17 例，女性13 例，UAER 30 ～300 mg/24 h；临床糖尿病肾病组患者中男性17 例，女性13 例，UAER＞300 mg/24 h。选取同期内蒙古医科大学附属医院健康体检者30 例作为对照组，经血糖检测，对照组餐后2 hPG＜7.8 mmol/L 或FBG＜6.1 mmol/L，并经详细体检确定排除其他疾病和家族遗传疾病者。

1.2 方法

1.2.1 标本采集和保存 各组在实验日之前禁食＞ 12 h，抽取空腹静脉血2 份，均为2 ml，2 份血标本分别置于抗凝试管中和普通试管中，普通试管中血液于室温下以3 500 r/min 离心10 min，分离血清，置于-80℃待测。

1.2.2 体重指数（BMI） 收集研究对象的身高和体重数据，并进行记录，BMI=体重/身高2。

1.2.3 PIGF 采用ELISA 法测定，试剂盒购于美国Rapidbio 公司，均严格按试剂盒说明书操作。

1.2.4 临床生化指标 采用罗氏全自动生化分析仪（瑞士罗氏有限公司）检测血肌酐（serum creatinine,Scr）、血红蛋白（Hemoglobin,Hb）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、 白蛋白（Albumin,Alb）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN） 和C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP） 水平。

1.2.5 血糖和糖化血红蛋白 采用罗氏血糖仪（瑞士罗氏有限公司）测定研究对象的FBG，并于进餐后2 h 抽取静脉血2 ml，检测2 hPG，同时采用德国拜尔公司糖化血红蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）检测仪检测HbA1c。

1.2.6 UAER 收集研究对象全天24 h 尿液，记录尿液总量，留取部分尿液送检24 h 测定尿白蛋白含量。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析，进一步的两两比较用LSD-t检验；计数资料以构成比表示，比较用χ2检验；相关分析用Pearson 法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床资料比较

各组病程、FBG、2 hPG、TG、Scr、Hb、Alb、BUN、CRP、UAER 及HbA1c、PIGF 比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。正常白蛋白尿组、早期糖尿病肾病组和临床糖尿病肾病组的FBG、2 hPG、BUN、CRP 和HbA1c 水平较对照组升高（P＜0.05）；早期糖尿病肾病组和临床糖尿病肾病组的FBG、2 hPG、TG、Scr、Hb、BUN 和CRP 较正常白蛋白尿组升高（P＜0.05）；临床糖尿病肾病组的FBG、2 hPG、Scr、BUN、CRP、UAER 和HbA1c 较早期糖尿病肾病组升高（P＜0.05）。各组血清PIGF水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。正常白蛋白尿组、早期糖尿病肾病组和临床糖尿病肾病组的PIGF 水平均高于对照组（P＜0.05）。早期糖尿病肾病组血清PIGF 高于正常白蛋白尿组（P＜0.05），临床糖尿病肾病组血清PIGF 高于早期糖尿病肾病组（P＜0.05）。见表1。

表1 各组临床资料比较 （n =30）

2.2 血清PIGF与临床指标的相关性

血清PIGF 水平与患者病程、FBG、2 hPG、Scr、BUN、CRP、UAER 和HbA1c 呈正相关（r=0.433、0.372、0.374、0.722、0.384、0.301、0.861 和0.492，P=0.000、0.004、0.004、0.000、0.001、0.025、0.000和0.000），与Hb、Alb 呈负相关（r=-0.639 和-0.353，P=0.000 和0.009）。

2.3 T2DN 患者血清PIGF 的多元线性回归分析

以 病 程、FBG、2 hPG、Scr、BUN、CRP、UAER、HbA1c、Hb 和Alb 等为自变量，拟合多元线性回归方程，采用逐步筛选法进行回归分析，最终进入方程因素分别是Scr、FBG、UAER 和HbA1c，根据标准化回归系数的绝对值大小，对血清PIGF 水平影响从大到小依次为HbA1c、UAER、FBG 及Scr（P＜0.05）。见表2。

表2 T2DN 患者血清PIGF 的多元线性回归分析参数

3 讨论

近年来，炎症因子在T2DN 发生、发展中的作用已经引起学者的关注[4]。PIGF 作为一种炎症因子，在炎症反应中发挥着重要作用，可作为慢性肾脏疾病发展进程的一个预测血清学指标[1，5]。有研究发现，肾功能减退患者PIGF 水平升高，这可能与PIGF 能够导致肾小管内皮功能障碍和氧化应激的增加有关[6-7]。虽然有研究证实I 型糖尿病合并肾病患者的PIGF 水平高于糖尿病患者，但是，目前对于血清PIGF 水平在T2DN 的变化及影响因素报道较少，因此需要进一步探讨。

本研究显示，随着肾脏损害程度不断加重，患者PIFG 水平不断升高，这表明PIFG 水平与T2DN 的发展有关。但是患者PIGF 水平在T2DN 发展过程中，到底是PIGF 水平代偿性升高还是升高后加重T2DN的病情，目前对于这两者的因果关系尚未明确，需进一步探讨。同时，有研究报道，随着T2DN 肾脏损害程度不断加重，尿液PIGF 水平也逐渐升高，因此本研究推测PIGF 水平的增高也与患者体内循环中的PIGF增加有关[8]。

本研究显示PIFG与FBG、HbA1c、Scr 和UAER等有关，这表明代谢控制状况、炎症因子、肾脏损害程度和病程对血清PIGF 水平有影响，可能患者体内高血糖和受损肾脏引起红细胞寿命缩短和微炎症状态出现，以致升高PIGF 的水平，这也与本研究结果中不同分期T2DN 患者PIGF 水平高于对照组一致。同时，PIGF 水平与CRP 呈正相关，这也提示PIGF 可能通过参与调节炎症反应促进T2DN 的发展[2]。因此，PIGF在不同T2DN 分期中的升高过程同时还取决于患者的病程、Scr、Hb、Alb、BUN、CRP、UAER 和糖代谢控制状态有关。但是，目前PIGF 水平与TG、TC 的相关性存在争议，本研究发现T2DN 患者的PIGF 和TG、TC 无相关性，这与MATSUI 等[2]的研究结果慢性肾脏病患者PIGF 水平与TG、TC 呈无相关性相似。但是有研究发现，冠状动脉粥样硬化性心脏病患者PIGF水平与TG 呈正相关，这可能与患者疾病状况有关[9]。目前，PIGF 水平与脂代谢的相关性缺乏大量研究，需进一步探讨。回归分析结果也发现Scr、FBG、UAER和HbA1c 是PIGF 的独立相关因素。这说明PIGF 水平最具有相关性的是糖代谢指标和肾脏功能状况。

综上所述，不同分期T2DN 患者PIGF 水平较正常人群均升高，并且临床糖尿病肾病期患者PIGF 水平高于其他分期，PIGF 可能在促进T2DN 发展中有重要作用，而这可能与其造成微炎症状态和内皮功能障碍导致肾脏损害有关。而PIGF 水平与糖代谢控制状态和肾脏病程密切相关，因此，通过早期诊治和严格控制代谢指标，有利于减缓T2DN 的发展。