普罗布考联合瑞舒伐他汀治疗对缺血性脑卒中患者血清炎性因子及氧化应激反应的影响

李明浩

南阳市第二人民医院神经内科，河南 南阳 473000

缺血性脑卒中严重威胁人类生命安全与健康。治疗原则为迅速改善脑组织血液循环、恢复缺血区血氧供应[1-2]。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中患者病理基础[3]，瑞舒伐他汀是临床常见降脂、延缓动脉粥样硬化的他汀类药物[4]，普罗布考具有降脂、抗氧化双重作用[5]，两者联合应用治疗缺血性脑卒中效果值得肯定[6]，但具体作用机制尚不十分清楚。相关研究表明，缺血性脑卒中为一种炎症相关性疾病，氧化应激反应是导致神经功能缺损的主要原因[7-9]。本文通过分析血清炎性因子、氧化应激反应，探讨普罗布考联合瑞舒伐他汀治疗缺血性脑卒中的临床疗效及可能作用机制。

1 资料与方法

1．1一般资料选取南阳市第二人民医院2017-01-12收治的缺血性脑卒中患者112例为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》相关诊断标准，且经头颅CT或MRI诊断确诊；(2)首次发病，发病至入院就诊时间<24 h；(3)经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者；(2)近期服用抗炎或免疫抑制剂者；(3)对本次研究药物过敏者。采用随机数字表法分为观察组和对照组各56例。观察组男31例，女25例；年龄43～72(61.32±7.45)岁；梗死部位：小脑11例，基底部34例，脑干11例；发病至就诊时间4～12(7.56±1.12)h。对照组男34例，女22例；年龄42～70(60.45±7.24)岁；梗死部位：小脑14例，基底部32例，脑干10例；发病至就诊时间4～10(7.42±1.05)h。2组性别、年龄及梗死部位比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2方法2组均给予改善脑循环、控制血糖血压、抗凝等常规治疗。对照组同时给予瑞舒伐他汀(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20120006，规格10 mg)20 mg，1次/d，连续6个月。观察组同时给予普罗布考联合瑞舒伐他汀治疗，瑞舒伐他汀同对照组，普罗布考(齐鲁安替制药有限公司，国药准字H10980054，规格125 mg)250 mg，2次/d，连续6个月。

1．3观察指标(1)临床疗效：治疗前、治疗6个月，参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)》，以美国国立研究院神经功能缺损评分(NIHSS)减分率作为疗效判断标准。基本治愈：NIHSS评分减少>90%；显著进步：NIHSS评分减少>45%～90%；进步：NIHSS评分减少>18%～45%；无效：NIHSS评分减少≤18%。(2)炎性因子：治疗前、治疗6个月，采集2组空腹静脉血4 mL，3 000 r/min离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量，采用免疫比浊法检测C反应蛋白(CRP)含量。(3)氧化应激：治疗前、治疗6个月，同上取血清，采用酶联免疫吸附未予检测血清氧化低密度脂蛋白(oxLDL)含量，采用硫代巴比妥酸比色法检测血清丙二醛(MDA)含量，采用黄嘌呤氧化酶法检测血清超氧物歧化酶(SOD)含量。(4)不良反应：比较2组心绞痛、胸闷、恶心呕吐、发热等发生率。

2 结果

2．12组临床疗效比较观察组中途退出2例，对照组中途退出4例，最终实际完成研究为观察组54例，对照组52例。治疗前、治疗2周后，观察组NIHSS评分分别为(16.20±2.24)分、(6.31±1.03)分(t=29.478，P<0.01)，对照组NIHSS评分分别为(15.45±2.32)分、(9.18±1.21)(t=17.280，P<0.01)；治疗6个月，观察组NIHSS评分明显低于对照组(t=13.167，P<0.01)。观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2．22组血清炎性因子含量比较治疗前2组血清炎性因子含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月，2组炎性因子含量均明显低于治疗前(P<0.05或0.01)，观察组血清IL-6、TNF-α、CRP含量明显低于对照组(P<0.05或0.01)。见表2。

2．32组氧化应激指标比较治疗前，2组血清oxLDL等氧化应激反应指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月，2组血清oxLDL、MDA含量明显低于同组治疗前，SOD含量明显高于同组治疗前(P<0.05或0.01)，观察组血清oxLDL、MDA含量明显低于对照组，SOD含量明显高于对照组(P<0.05或0.01)。见表3。

2．42组不良反应比较2组均有心绞痛、胸闷、恶心呕吐、发热等，均为轻度，无需停药治疗。2组不良反应比较差异，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

动脉粥样硬化是脑卒中发病的病理基础，动脉粥样硬化好发于颈总动脉分叉处，血流冲击下易发生破溃形成血栓，致颈动脉狭窄形成颅内低灌注。治疗原则当尽快改善脑缺血区血液循环，促进神经功能恢复[10-11]。

表1 2组临床疗效比较 [n(%)]

表2 2组治疗前后血清炎性因子含量比较

注：试验组治疗前、治疗2周后比较，t=26.638，19.116，30.970，11.944，bP<0.01；对照组治疗前、治疗2周后比较，t=15.505，9.980，20.021，5.999，aP<0.05，bP<0.01

表3 2组治疗前后血清氧化应激反应指标比较

注：观察组治疗前、治疗6个月比较，t=19.706，12.561，32.425，bP<0.01；对照组治疗前、治疗6个月比较，t=10.602，5.457，20.542，aP<0.05，bP<0.01

表4 2组不良反应比较 [n(%)]

瑞舒伐他汀属于一种选择性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，调节低密度脂蛋白胆固醇能力为其他他汀类的1.65倍[12-14]，且使用剂量与血浆血药浓度、浓度-时间曲线下面积呈线性关系[15]，一定程度上能够阻断或逆转颈动脉粥样斑块进展。普罗布考是唯一被美国食品药品管理局认证的人工合成抗氧化剂，存在两个易被氧化的酚羟基，能够与氧离子结合成稳定的酚氧基团，而且有较好的脂溶性，具有强大的调脂、抗氧化、抗炎、拮抗动脉粥样硬化的功能[16-18]。研究[19]认为，普罗布考联合瑞舒伐他汀更能够改善老年脑梗死患者(49例)血脂水平，拮抗患者神经功能缺损程度。本研究中结果支持上述文献观点。

高血压、糖尿病、高脂血症是缺血性脑卒中公认的危险因素[20-23]，这些危险因素均与动脉粥样硬化有关，动脉粥样硬作为一种全身性炎症性疾病的观点已被学者所公认，因此也有学者认为缺血性脑卒中属于一种炎症相关性疾病[24-25]。IL-6能促进炎症细胞的活化与聚集，刺激内皮细胞与中性粒细胞等参与缺血性脑卒中炎症反应过程[26]；TNF-α能诱导动脉粥样硬化形成、促进神经细胞凋亡[27]；CRP能特异性结合低密度脂蛋白，刺激黏附分子大量产生，损害血管内皮功能[28]。目前已经证实IL-6、TNF-α、CRP等参与了缺血性脑卒中发生发展过程[29-32]。瑞舒伐他汀具有更好的降脂、抗炎、稳定斑块作用，且抗炎效果呈剂量依赖性关系[32]；普罗布考抗炎效果优于一般他汀类药，能有效拮抗促炎物质的产生、抑制炎症因子表达[30]。研究发现，普罗布考可能够减少白细胞介素-8(IL-8)、TNF-α的表达，达到保护急性脑缺血再灌注损伤的目的。本研究观察组血清IL-6、TNF-α、CRP均明显低于对照组，说明普罗布考联合瑞舒伐他汀有助于缓解缺血性脑卒中患者炎症反应。

缺血性脑卒中会刺激氧自由基产生，导致体内或细胞内活性蓄积，产生氧化应激反应，增加血-脑屏障通透性，诱导神经毒性损伤，导致神经元死亡[32-35]。SOD为清除自由基连锁反应的标志物，MDA是脂质过氧化产生的稳定代谢物，oxLDL是反映缺血性脑卒中的独立危险因素。瑞舒伐他汀有明显的抗炎作用，普罗布考属于一种强烈抗氧化剂，其独特的脂溶性可使其更容易穿过内皮细胞直接抵达血管壁与脂质斑块，发挥抗氧化作用。研究[36-39]认为，普罗布考联合瑞舒伐他汀可通过调节血管性痴呆患者SOD、MDA含量改善血管性痴呆患者认知功能，普罗布考联合瑞舒伐他汀应用于缺血性脑卒中患者中，能够改善神经功能，提高临床疗效，可能与拮抗炎症症状、缓解氧化应激等因素有关。本研究局限性在于缺乏对炎性因子、氧化应激的动态观察，也缺乏临床疗效与炎性因子、氧化应激的相关性分析，需在后续研究中不断深入完善。