类风湿性关节炎与骨质疏松的中医用药规律及交互可视化分析

钟丽雁 舒建龙

(广西国际壮医医院风湿病科，南宁市 530000，电子邮箱916106658@qq.com)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、骨质疏松虽为两种不同疾病,但两者均好发于女性，其中RA常见于35～50岁的女性，而女性绝经后激素水平下降易出现骨质疏松[1]。同时有学者认为继发性骨质疏松是RA常见并发症之一,而且是RA患者骨和关节受累的一种早期表现[2]。RA致残率非常高，主要由骨侵蚀引起患者关节畸形、功能丧失所致。目前西医尚无有效的药物抑制骨破坏。而中医药治疗RA 骨侵蚀疗效较好，副作用小，逐渐成为研究的新热点。近年来，中医药治疗RA、骨质疏松的证治规律研究取得了显著的进展，探索可同时治疗这两类疾病的中医药用药规律，对于临床具有一定的指导意义。本研究采用数据可视化处理，分析现代医家治疗RA及骨质疏松的用药规律，以及两种疾病“同治”的证据，以期为临床治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源 由两名研究人员在中国知网期刊数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)、PubMed、Embase、博硕士学位论文数据库、成果专利数据库进行检索，检索时间为2000年1月1日至2018年6月30日。以“题名、关键词、摘要”作为检索入口，主要以“中医药”“类风湿性关节炎”“traditional Chinese medicine”“rheumatoid arthritis”为检索词。

1.2 文献筛选标准 (1)纳入标准：① 研究文献的类型属于临床研究或专家经验；② 研究对象经过临床确诊为RA或骨质疏松；③ 纳入的方药经过临床研究结果疗效确切。(2) 排除标准 ：① 未进行临床研究的理论性探讨或综述研究；② 文献中方药不全、组成说明不清楚或者药物剂量不清楚，经联系文章作者后仍未获得结果者；③ 研究结果提示疗效不肯定；④ 动物实验。(3) 剔除标准： ① 文献中研究联合有针灸推拿、中药外治等治疗方法，且不排除其对疗效的影响；② 文献中方剂非汤剂，如免煎剂、农本方等；③ 文献题名虽不一致，但研究内容中方药一致。

1.3 数据规范 参照第7版《中药学》[3]对药名进行标准化处理，如将姜半夏统一录为半夏，将川断统一录为续断。

1.4 数据录入 将获得的证型、方药组成等资料录入Excel 2013，建立数据集，由两名研究人员独立录入审核，确保数据的准确性。

1.5 数据分析 采用SPSS Clementine 12.0软件对信息进行关联性分析，选用Apriori算法建立数据挖掘模型，最低条件支持度为14%，最小规则置信度为75%，最大前项数为3，提升度大于1.0；采用SPSS 21.0软件对数据进行描述性分析、聚类分析；采用Cytoscape 2.7软件进行药物的交互作用可视化处理。

2 结 果

2.1 证型分布情况 最终纳入180篇有关RA的文献，共8 500例患者，RA主要证型为寒湿痹阻、肝肾亏虚、湿热痹阻。见表1。最终纳入102篇有关骨质疏松的文献，共5 720例患者，骨质疏松主要证型为脾肾阳虚、肝肾亏虚、气滞血瘀。见表2。

表1 RA证型分布

表2 骨质疏松证型分布

2.2 药物使用频次 在治疗RA方面，共纳入191首方剂，共221味药，药物使用总频次为2 256次，平均药物使用频次为12次，使用频数大于和等于12次的药物见表3。在治疗骨质疏松方面，共纳入113首方剂，共136味药，药物使用总频次为1 180次，平均药物使用频次为10次，使用频数大于10次的药物见表4。

表3 治疗RA处方中使用频数大于和等于12次的药物

表4 治疗骨质疏松处方中使用频数大于10次的药物

2.3 关联分析结果 采用Apriori算法分别对RA类191首方剂、骨质疏松类113首方剂进行分析。在治疗RA方面，共纳入25条关联规则药物(见表5)；在治疗骨质疏松方面，共纳入22条关联规则药物(见表6)；对这些药物进行Web图分析，得到关联网状图后进行调整(见图1、图2)。在治疗RA方面，具有强关联的药物是白芥子、胆南星、金银花、雷公藤、土鳖虫、姜黄、海风藤、穿山龙、徐长卿；在治疗骨质疏松方面，具有强关联的药物有牡丹皮、砂仁、续断、半夏、巴戟天、女贞子。

表5 治疗RA用药的关联规则表

表6 治疗骨质疏松药物的关联规则表

图1 治疗RA药物的关联规则网状图

图2 治疗骨质疏松药物的关联规则网状图

2.4 聚类分析结果 对表3、表4中的高频药物分别进行系统聚类分析，得到冰柱图(图3、图4)和树状图(图5、图6)，结果提示治疗RA及骨质疏松的药物均以补肾助阳、活血通经、养阴生津药为主。治疗RA的药物聚类成(乳香、没药……木瓜、土鳖虫)(熟地黄、淫羊藿……鸡血藤、白花蛇舌草)(苍术、黄柏……赤芍、生地)(威灵仙、伸筋草……桂枝、白术)，治疗骨质疏松的药物聚类成(巴戟天、牡丹皮……麦冬、白芍)(全蝎、半夏……杜仲、牛膝)(三七、肉苁蓉……枸杞、女贞子)(党参、鳖甲……仙茅、补骨脂)。

图3 治疗RA的高频药物聚类冰柱图

图4 治疗骨质疏松的高频药物聚类冰柱图

图5 治疗RA的高频药物聚类树状图图6 治疗骨质疏松的高频药物聚类树状图

2.5 治疗RA与骨质疏松药物的交互中药网络图 可视化处理后得到两者药物交互时使用情况的网络图(见图7)；根据相互联系程度,得到14组配伍药物，连线越密,说明配伍的频次越高。见表7。

图7 治疗RA与骨质疏松药物的交互可视化网络图

表7 治疗RA与骨质疏松的交互可视化药物配伍关系

3 讨 论

3.1 证型及药物频数分析 RA的证型主要为寒湿痹阻、肝肾亏虚、湿热痹阻，骨质疏松则为脾肾阳虚、肝肾亏虚、气滞血瘀，两者均出现阳虚血瘀之证。药物频数分析结果显示，治疗RA使用较高频次的药物有当归、甘草、桂枝、白芍等，其中当归使用频次达94次，治疗骨质疏松使用较高频次的药物有熟地黄、淫羊藿、杜仲、仙茅，其中熟地黄使用频次达66次，两种药物均以补肾壮阳、活血通经为主。

3.2 关联性分析 在治疗RA方面，共获25条关联药物，关联性较强的是穿山龙、徐长卿、海风藤、白芥子、胆南星、金银花、姜黄、土鳖虫、雷公藤；在治疗骨质疏松方面，共获22条关联药物，关联性较强的是牡丹皮、女贞子、巴戟天、砂仁、续断、半夏。关联分析结果提示，在临床上治疗RA常用的关联性较强的药物为祛风除湿、活血通络类，治疗骨质疏松常用的关联性较强的药物为补肾壮阳、养血益阴类药物。

3.3 聚类分析 由树状图可见，中医治疗RA常用的药物以补肾壮阳(黄芪、杜仲、牛膝)、活血化瘀通经(当归、桂枝、川芎、鸡血藤)为主,辅以祛风湿止痛(羌活、独活、威灵仙)等,体现了治疗以补肾壮阳、活血化瘀、祛风湿止痛的治则；中药治疗骨质疏松常用的药物以补肾壮阳(淫羊藿、杜仲、补骨脂)、活血化瘀通经(全蝎、丹参)为主，辅以益气养阴(熟地黄、党参、麦冬)等，体现了治疗以补肾壮阳、活血化瘀、益气养阴的治则。每组聚类组合都有其适合的临床症状及证型，需要医者辩证选用。

3.4 交互式可视化分析 分析治疗RA与骨质疏松药物的交互式可视化分析网络图发现，药物主要以补肾壮阳为主，兼以祛风除湿、活血通经、养阴生津，主要药物有熟地黄、当归、淫羊藿等。

RA主要表现为关节疼痛、功能障碍、肿胀，从中医学分析，寒主收引，会直接影响到脉络的通畅，而交互式可视化分析结果显示大部分药物性热，如此才能破除寒水、解除疼痛。《内经》云“阳气者，精则养神，柔则养筋”，《素问·六节藏象论》云“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”，太极动而生阳，静而养阴，动则养筋，静则养神。阳气状态恢复，则筋骨不利症状也得以消失，故药物以补肾壮阳为主。“诸湿肿满，皆属于脾”，肿胀为湿的凝聚，湿不流通，脾阳不振无以运化水湿，则现肿胀，所以交互结果中出现较多祛风除湿药。阳气恢复以助水湿运化，则疼痛、功能障碍、肿胀症状才能得以消除。RA感寒而发，结果中出现的苍术、防风等祛风燥湿药亦验证了这一点。

对于骨质疏松，《素问·痿论》曰 “肾者水藏也，今水不胜火，则骨枯而髓虚，故足不任身，发为骨痿”，肾虚血亏，化源不足，寒凝血瘀，发为本病[4]；《素问·痿论篇》云“骨枯髓减，发为骨痿”，这即为骨质疏松症重要发病机制。《素问》曰“肾主身之骨髓”“其充在骨”“肾气乃伤高骨乃坏”[5]，《素问·逆调论篇三十四》中提及“肾者水也，而生于骨。肾不生则髓不能满，故寒甚至骨也”，《素问·气穴论篇第五十八》云“积寒留舍，荣卫不居，卷肉缩筋，肋肘不得伸，内为骨痹”[6]，以上均说明骨质疏松由肾阳不足，化源无力，致寒凝血瘀是主要发病机制，这与本研究结果出现补肾壮阳、活血通经类药物符合。

两者交互结果提示补肾壮阳、活血通经类药物具有一定关联,因此其用药特点中肯定存在一定的规律性,即RA和骨质疏松的患者在发病的过程中都出现了阳虚血瘀的症状，这也说明“异病同治”是客观存在的，两种疾病“同治”是有科学基础的。

3.5 小结 RA和骨质疏松均为慢性疾病，因此阳虚血瘀在这两种患者中均常见，治疗RA及骨质疏松所使用的药物均以补肾壮阳、活血通经类药物为主，这反映了“异病同治”存在的客观规律。其中，RA常用的药物以补肾壮阳、活血化瘀通经为主,辅以祛风湿止痛等,体现了补肾壮阳、活血化瘀、祛风湿止痛的治则；骨质疏松常用的药物以补肾壮阳，活血化瘀通经为主，辅以益气养阴等，体现了补肾壮阳、活血化瘀、益气养阴的治则。